沙利度胺联合R-GEMOX方案治疗复发性套细胞淋巴瘤的临床效果

郑琳琳，许学杰，李冰，吴伟丹

套细胞淋巴瘤(MCL)[1]在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中非常少见，仅占全部NHL的6%。MCL主要分为3种类型：一类为经典型MCL，组织形态单一，临床上常表现为侵犯淋巴结或结外器官；另一类为白血病样非淋巴结性MCL，又称为惰性MCL，临床上常表现为侵犯外周血、骨髓和脾，病情发展较为缓慢，病程较长；最后一类为原位MCL，常呈散播性，很少被发现。目前临床治疗仍以全身化疗为主，其中一种方案为R-GEMOX(利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂)，R-GEMOX方案在治疗MCL时虽然有一定疗效，但是疾病复发率较高，只有极少数患者治后未复发，在患者中接受度不高。因此，如何选择安全性更高，疗效更好且不良反应更小的治疗方案，是目前临床医学亟需解决的问题。沙利度胺具有抗血管生成、免疫调节及抗炎作用，且已有研究表明沙利度胺应用于临床是安全可靠的[2]。本次研究观察沙利度胺联合R-GEMOX方案(利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂)治疗复发性MCL的效果，以期对MCL的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年6月-2019年6月莆田学院附属医院收治的经正规方案治疗后复发的MCL患者68例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组34例。观察组男21例，女13例；年龄20～59(46.55±4.26)岁；临床分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期13例，Ⅲ期7例，Ⅳ期8例。对照组男18例，女16例；年龄20～65(48.66±5.22)岁；临床分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期14例，Ⅲ期10例，Ⅳ期7例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)患者符合《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》对MCL的诊断标准[3]；(2)入院前1周内未接受其他药物或化疗方案治疗者；(3)对沙利度胺联合R-GEMOX方案耐受者。排除标准：(1)对沙利度胺联合R-GEMOX方案过敏者；(2)有精神疾病或认知功能障碍者。

1.3 治疗方法 对照组进行单纯R-GEMOX方案治疗：利妥昔单抗注射液(上海罗氏制药有限公司生产，国药准字J20170005)375 mg/m2，化疗前1 d静脉滴注；注射用盐酸吉西他滨(江苏豪森药业集团有限公司生产，国药准字H20030104)1 000 mg/m2，第1、8天静脉滴注；注射用奥沙利铂[齐鲁制药(海南)有限公司生产，国药准字H20093167]130 mg/m2，第1天静脉滴注，21～28 d为1个化疗周期。

观察组在对照组治疗基础上，采用沙利度胺片(常州制药厂有限公司生产，国药准字H32026129)100 mg/d口服起始，每周递增50 mg，直至200 mg/d，治疗21～28 d为1个化疗周期，3个周期后评价临床效果，每1个周期评价不良反应。化疗期间常规给予止吐、水化对症处理。

2组均至少完成3个化疗周期。

1.4 观察指标 (1)治疗3个周期后，临床控制率；(2)治疗前后2组生活质量评分：采用生存质量量表(QLQ-C30)进行评估，包括社会功能、认知功能、情感功能、躯体功能、角色功能、总体健康状况几个维度，分值越高患者生活质量越好；(3)统计患者治疗期间的不良反应发生情况，包括血小板减少、便秘恶吐、白细胞减少等；(4)随访1年，统计2组患者生存率。

1.5 疗效评定标准 按照《实体瘤疗效评价标准-RECIST》[4]进行评价。完全缓解(CR)：原肿瘤病灶完全消失，维持在4周以上；部分缓解(PR)：原肿瘤病灶最大径之和减少≥30%，维持在4周以上；稳定(SD)：原肿瘤病灶保持不变；进展(PD)：出现新病灶且>20%。临床控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床效果比较 治疗3个周期后，观察组临床控制率为79.41% ，高于对照组的55.88%，差异有统计学意义(χ2=4.300，P=0.038)。见表1。

表1 2组患者临床效果比较 [例(%)]

2.2 生活质量评分比较 治疗前，2组患者各项生活质量评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个周期后，2组社会功能、认知功能、情感功能、躯体功能、角色功能、总体健康状况评分均较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后生活质量评分比较分)

2.3 不良反应比较 观察组不良反应总发生率为5.88%，低于对照组的26.47%，差异有统计学意义(χ2=5.314，P=0.021)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

2.4 生存率比较 随访1年，观察组生存率为47.06%(16/34)，高于对照组的23.53%(8/34)，差异有统计学意义(χ2=4.121，P=0.042)。

3 讨 论

MCL又被称为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽，故称为MCL。MCL主要发生在淋巴结内，最常见的表现是淋巴结肿大，经常伴随全身症状，约70%患者在诊断时已是Ⅲ期或Ⅳ期病变，预后较差[5-6]。MCL是一组生物学及临床特征高度异质性恶性肿瘤，同时具有惰性和高侵袭性特征，且治愈后复发率较高，临床上往往采用高强度的挽救化疗，如MINE、MACOP-B、proMACE-CytaBOM等，其CR仅为20%～40%，且不良反应较大。年轻患者更倾向于更高强度的药物治疗，由于年龄限制，老年患者往往无法接受这种高强度治疗，由于无效的挽救，部分患者将不具备移植治疗的条件，部分患者将在SCT后复发，严重威胁了患者的生命安全。

随着生物治疗技术的提高，MCL的治疗效果显著提升，目前使用的R-GEMOX方案治疗MCL，方案包含利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂，其中，利妥昔单抗与瘤细胞上的CD20结合触发细胞免疫反应，是治疗瘤细胞的成功方法之一，这种定向结合是治疗的关键，可提高再次缓解率[7-8]。吉西他滨是嘧啶类抗代谢药物，其有与阿糖胞苷相似的结构，具有活性高、安全性良好的特点[9]；可抑制脱氧核糖核苷酸的合成，调节淋巴瘤细胞CD20的表达，增强利妥昔单抗的药效，协同铂类药物治疗效果更佳，具有广谱抗癌的特性，在实体瘤如肺癌治疗中具有良好效果。第3代铂类抗癌药奥沙利铂不良反应较小，其是对癌细胞杀伤力较强、疗效较好的一类抗癌药。在既往研究中，采用奥沙利铂联合吉西他滨和利妥昔单抗方案治疗复发MCL，临床获益率为56.22%，不良反应发生率较高，具有局限性，需联合用药[10-11]。沙利度胺是一种氨基酸衍生物，具有镇静止痛、免疫调节、抗炎、抑制血管生成及抗肿瘤作用。近年来发现其在抗肿瘤方面效果较好，可提高机体免疫力，对化疗药物的不良反应有缓解作用，减轻患者痛苦。姚丽鸽等[12]研究证实，对期非小细胞肺癌患者以沙利度胺联合GP方案可延长患者生存时间，提高生存质量，证实了沙利度胺在恶性肿瘤治疗中的优势。

本研究结果显示，应用沙利度胺联合R-GEMOX方案治疗复发MCL，34例中CR 10例、PR 14例、SD 3例，临床控制率(CR+PR+SD)为79.41%，单独应用R-GEMOX方案总有效率为55.88%，观察组临床控制率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后2组患者社会功能、认知功能、情感功能、躯体功能、角色功能、总体健康状况评分均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05或P<0.01)。患者耐受良好，观察组不良反应总发生率为5.88%，低于对照组的26.47%(P<0.05)。随访1年，观察组生存率为47.06%，高于对照组的23.53%(P<0.05)。

综上所述，沙利度胺联合R-GEMOX方案治疗复发性MCL效果较好，可显著提高疗效，提高患者生活质量，且不良反应发生率，药物耐受性好，提高患者生存率，可在临床推广应用。