替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌的临床效果及对患者免疫细胞水平的影响

艾岩，张钱永

胰腺癌属临床常见恶性肿瘤，恶性程度高，预后极差，多见于中年男性[1]。胰腺癌发源于胰腺导管上皮及腺泡细胞，在早期症状特征不明显，隐匿性高，且进展快预后差[2]。关于胰腺癌基本病因还尚未完全明确，但目前研究支持胰腺癌的发病与遗传、不良生活习惯、饮食习惯、胰腺慢性病变或损伤等相关。胰腺癌发病后其首发症状为腹痛或不适，且随着疾病的发展病情严重程度呈加重态势，同时伴随着黄疸、消瘦乏力及一些消化道症状[3]。由于胰腺癌进展快，且早期疾病缺乏特异性症状，确诊时往往已处于晚期，治疗十分棘手，无法手术治疗，仅能依靠化疗延缓肿瘤的发展，缓解疼痛，改善患者的生存质量[4]。替吉奥是一种常见的化疗药物，属于抗肿瘤复方制剂，由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成，其治疗机制是通过替加氟转化为5-氟脱氧嘧啶发挥抗肿瘤效果，在吉美嘧啶的作用下增强抗肿瘤效果，并以奥替拉西钾减少药物毒性作用。奥沙利铂属于第三代铂类抗肿瘤药物，与替吉奥在抗肿瘤中具有一定的协同作用。本研究观察替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌的临床效果及对患者免疫细胞水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2016年3月-2018年3月福建省福鼎市医院收治的52例晚期胰腺癌患者临床资料，按照化疗方案不同分为联合组和单一组，各26例。联合组男18例，女8例；年龄35～72(46.35±8.30)岁；病理类型：导管细胞癌12例，胰体尾癌14例；临床分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期11例。单一组男17例，女9例；年龄36～75(46.24±8.23)岁；病理类型：导管细胞癌12例，胰体尾癌14例；临床分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期12例。2组患者性别、年龄、病理类型、临床分期等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患者或家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 资料纳入标准：(1)均经临床诊断、影像学检查、病理检测等确认符合中华医学会外科学分会胰腺外科学组关于胰腺癌的诊断标准[5]；(2)以患者肿瘤发展、腹腔积液情况等资料评估患者的生存时间，理想状态下患者的生存时间>1个月；(3)晚期胰腺癌患者(临床分期Ⅲ期、Ⅳ期)；(4)患者符合化疗指征，且患者有较好的治疗意愿，基本能配合化疗及各项检测的开展。排除标准：(1)严重吞咽困难、消化道梗阻、营养严重不良患者；(2)依从性差或化疗期间放弃治疗的患者；(3)身体状态不支持持续化疗治疗患者；(4)肝肾功能损伤；(5)合并精神问题或精神病史患者；(6)化疗治疗期间自行采用其他治疗方案。

1.3 方法 患者化疗前1 d予地塞米松、5-羟色胺3亚型受体拮抗药，同时行肝肾功能的检测及监测。单一组采用替吉奥联合顺铂的方案治疗：替吉奥胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20113281；规格：替加氟25 mg，吉美嘧啶7.25 mg，奥替拉西钾24.5 mg)，按照体表面积计算用药剂量，体表面积<1.25 m2每次40 mg，1.25～1.50 m2每次50 mg，体表面积>1.5 m2则每次60 mg，均为每天2次，于早晚餐后服用，持续治疗14 d后停药7 d。注射用顺铂(齐鲁制药有限公司生产，国药准字H37021358，规格：10 mg)75 mg/m2静脉滴注，分3 d应用，以3周为1个周期，进行2个以上周期的治疗。联合组在对照组基础上加用注射用奥沙利铂(连云港杰瑞药业有限公司生产，国药准字H20103049，规格：50 mg)130 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250～500 ml静脉滴注，时间>2 h，治疗1次，以21 d为1个周期，治疗2个周期以上。

1.4 观察指标与疗效评定标准 比较2组近期(2个周期)疗效、化疗前后免疫细胞(CD3+、CD4+、CD8+)水平差异、不良反应(胃肠道反应、中性粒细胞减少、中枢及外周神经功能异常、肝肾损伤、血小板减少)发生情况及生存情况(自本研究观察时间起3年内每年生存情况与无进展生存时间)。近期疗效评定参考WHO实体瘤疗效判定标准：(1)完全缓解(CR)：经治疗肿瘤消失或基本消失；(2)部分缓解(PR)：经治疗肿瘤体积减少>25%；(3)稳定(SD)：经治疗肿瘤体积减少在0～25%间，或肿瘤体积增长在0～25%间；(4)进展(PD)：经治疗肿瘤体积增长>25%。总有效率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。采集患者静脉血4 ml，离心分离后采用全自动流式细胞仪检测免疫细胞CD3+、CD4+、CD8+水平，检测试剂购于杭州江莱生物研究所，检测严格依照试剂说明书进行。计算CD4+/CD8+。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 治疗2个周期后，联合组治疗总有效率为80.77%，高于单一组的50.00%，2组比较差异有统计学意义(χ2=5.438，P=0.020)。见表1。

表1 2组患者近期疗效比较 [例(%)]

2.2 免疫细胞水平比较 2组患者化疗前免疫细胞CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个周期后，2组CD3+、CD8+水平无明显变化，CD4+、CD4+/CD8+指标水平上升，且上升程度大于单一组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者的化疗方案对免疫细胞水平的影响

2.3 不良反应发生率比较 2组患者胃肠道反应、中性粒细胞减少、中枢及外周神经功能异常、肝肾损伤、血小板减少等不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

2.4 生存情况比较 2组患者3年生存率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；联合组无进展生存时间长于单一组，组间比较差异有统计学意义(t=2.047，P=0.046)。见表4。

表4 2组患者生存情况比较

3 讨 论

胰腺癌作为临床常见的恶性肿瘤，目前尚无治愈的治疗方案。尤其是针对晚期胰腺癌的患者，无法开展手术收治，而采用化疗治疗患者的无进展生存期较短。因此为探寻更为理想的化疗方案，本次研究对两种化疗方案的应用情况进行回顾性分析。

替吉奥是一种常见的化疗药物，其中含有替加氟的成分，该成分经肝脏代谢为5-氟脱氧嘧啶发挥抗肿瘤效果，另外的两种成分其主要作用则是增效减毒，发挥最佳抗肿瘤效果[6]。奥沙利铂是第3代的铂类抗肿瘤药物，而顺铂是第一代铂类抗肿瘤药物，由于铂类抗肿瘤药物与替吉奥在联用时具有协同作用，因此亚洲肿瘤协会将其作为推荐化疗方案。两种化疗方案的应用情况如何，将是本次研究的主要内容。铂类药物的抗肿瘤机制可分为4个步骤，即跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用DNA，导致肿瘤DNA的复制得到抑制，发挥抗肿瘤细胞分裂增殖的目的[7]。美国肿瘤协会的一项研究显示，替吉奥联合奥沙利铂的方案相较于顺铂对胃癌患者的生存益处更为显著，推测奥沙利铂可能替代顺铂成为新的一线治疗选择[8-10]。

本研究结果显示，治疗2个周期后，联合组治疗总有效率为80.77%，高于单一组的50.00%，这与张涛等[11]研究结果相一致，提示奥沙利铂联合替吉奥的抗肿瘤效果更理想；治疗后，2组CD3+、CD8+水平无明显变化，CD4+、CD4+/CD8+指标水平上升，且上升程度大于单一组，提示奥沙利铂对机体免疫功能有一定的调节作用，能促进机体免疫功能的改善。本研究中2组患者胃肠道反应、中性粒细胞减少、中枢及外周神经功能异常、肝肾损伤、血小板减少等不良反应发生率2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。这与既往研究认为“奥沙利铂相较于顺铂不良反应更少”的结论存在冲突，推测可能的原因，一是入组患者的不良反应主要因替吉奥诱发，两种铂类药物的不良反应本身较少；二可能为本研究样本量较小，不能充分反映出两种铂类药物临床不良反应。此外，2组患者3年内每年生存情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)；联合组无进展生存时间长于单一组，提示奥沙利铂对患者生存状况的改善优于顺铂。

综上所述，替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌的临床效果更理想，对患者免疫细胞水平的影响更为积极，值得临床推广应用。