五苓散加味对痛风性关节炎疗效及其黄嘌呤氧化酶的影响

黄智莉，丘泽培，蒙向欣，赵威，黄瑞

（1.广州医科大学附属中医医院，广东 广州 510130；2.暨南大学第一附属医院，广东 广州 510630）

痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）是由于患者嘌呤代谢紊乱或者血尿酸排泄减少导致的尿酸盐沉积在滑膜、软骨等组织的关节性疾病，以关节肿痛、活动障碍为主要特点，病程迁延，可致关节畸形，甚至不可逆的肢体功能损害、痛风石沉积、肾功能障碍等［1］。随着人们生活水平的日益提高，高嘌呤饮食摄入的增加，GA 的发病率呈逐年攀升、年轻化趋势，其反复发作常常给患者带来极大的痛楚。广州中医药大学首席教授、广东省名中医陈纪藩教授通过四十多年临床实践，运用经方五苓散加味治疗GA，在缓解关节疼痛，改善检测指标方面取得了良好效果，且不良反应少［2］。五苓散治疗GA 也有相关报道，并取得良好疗效［3-4］。在此基础上笔者探讨了五苓散加味对GA 患者疗效与相关指标影响，初步探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年5月—2020年12月在广州医科大学附属中医医院门诊就诊的痛风性关节炎患者60例。按照随机数字表分为治疗组和对照组，每组各30例。其中治疗组男性27例，女性3例；年龄（54.1±11.3）岁；病程最短2天，最长12年，（3.5±4.2）年；对照组男性28例，女性2例；年龄（53.6±12.2）岁；病程最短1天，最长11年，（3.6±4.7）年。两组患者一般资料进行比较，无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照中华医学会风湿病学分会2011 版《原发性痛风诊断和治疗指南》中诊断标准［5］。

1.2.2 中医诊断标准

1.3 纳入标准

①符合GA的西医诊断标准；②符合中医脾阳亏虚证诊断标准；③年龄18～70岁；④自愿加入本试验、签署知情同意书；⑤15 d内未使用降尿酸药物者。

1.4 排除标准

①年龄＜18 岁或＞70 岁者；②妊娠期、哺乳期的女性；③酗酒、合并精神病无法配合者；④对药物过敏或存过敏体质者；⑤合并严重肝功能异常、严重心、脑血管和造血系统等原发疾病。

1.5 治疗方法

两组患者均给予健康教育，提倡良好的生活方式。包括鼓励低嘌呤饮食、规律作息、避免运动过量，建议患者多饮水，减少含果糖饮料的摄入，避免食用海鲜、动物内脏及过度饮酒等。积极碱化尿液，保持尿液pH值维持在6.2～6.9之间。治疗4周为1个疗程，连续2个疗程为1个周期，两组均治疗1个周期后观察疗效。

1.5.1 对照组

口服别嘌醇片（广东彼迪药业有限公司，国药准字：H44021368，规格0.1 g × 100 片），每次1 片，每日2 次，饭后0.5 h 服用。痛风急性期、疼痛剧烈时，加服用秋水仙碱片（云南植物药业有限公司，国药准字：H53020166，规格0.5 mg×20片），每次1片，每日3次，连服3～5 d。

1.5.2 治疗组

在对照组基础上联合五苓散加味中药治疗。组方：猪苓15 g，茯苓30 g，泽泻15 g，白术15 g，桂枝10 g，土茯苓30 g 和川萆薢30 g。每日1 剂，水煎，取药汁约300 mL，分早晚2次服用。

集团公司机构具有体积庞大、机构众多、关系复杂、审批制度完备、流程过长、要求工作的程序严格等特点，而集团公司目前的保守、落后的审批业务的方式已经成为企业限制发展的瓶颈，具体存在的问题主要体现在以下几个方面；

1.6 观察指标

1.6.1 临床症状及体征

观察两组治疗前后关节红肿热痛、活动障碍等临床症状及体征。

1.6.2 中医证候积分

证候积分根据临床主症包括关节疼痛、肿胀水平、关节功能、脘腹痞满、身体困倦、大便溏薄，分别按无、轻、中、重计0、2、4、6分。

1.6.3 实验室指标

观察两组治疗前后血清黄嘌呤氧化酶（XO）、血尿酸（UA）、C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）等实验室相关检测指标变化情况。

1.7 疗效标准

1.7.1 临床疗效评判标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002年版）拟订［7］。痊愈：临床体征、症状基本消失或消失，主要检查指标（包括血清黄嘌呤氧化酶、血尿酸、C-反应蛋白、红细胞沉降率）均在正常值范围内，其中血清黄嘌呤氧化酶4.7～5.6 U/L、血尿酸208～428 μmol/L、C-反应蛋白0～6 mg/L、红细胞沉降率0～15 mm/h。显效：临床体征、症状明显缓解，主要检查指标（包括血清黄嘌呤氧化酶、血尿酸、C-反应蛋白、红细胞沉降率）基本正常，其中血清黄嘌呤氧化酶5.6～5.9 U/L、血尿酸428～449 μmol/L、C-反应蛋白6～8.4 mg/L、红细胞沉降率15～20 mm/h。有效：临床体征、症状好转，主要检查指标（包括血清黄嘌呤氧化酶、血尿酸、C-反应蛋白、红细胞沉降率）较治疗前降低≥5%。无效：临床体征、症状无改善，主要检查指标（包括黄嘌呤氧化酶、血尿酸、C-反应蛋白、红细胞沉降率）较治疗前降低＜5%或升高。

1.7.2 证候疗效评价标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002年版）［7］。痊愈：中医症状、体征等基本消失或消失，其证候积分降低≥95%；显效：中医症状、体征等呈明显改善，其证候积分降低≥70%，＜95%；有效：中医症状、体征等好转，其证候积分降低≥30%，＜70%；无效：中医症状、体征等无明显改善、甚则加重，证候积分降低＜30%。

证候积分降低（%）=［（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分］×100%

1.8 统计学方法

采用SPSS17.0 软件工具包进行分析统计。其中计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以［例（%）］表示，采用χ2检验，等级资料用Ridit方法。P＜0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

两组显效率分别是83.34%、56.67%，组间比较具有统计学意义（P＜0.05）；两组总有效率分别为96.67%、86.67%，组间比较具有统计学意义（P＜0.05）。治疗组的临床疗效明显优于对照组。见表1。

表1 两组临床疗效比较［例（%）］

2.2 中医证候疗效比较

依据中医证候疗效评价标准，两组显效率分别是90%、53.33%，组间比较具有统计学意义（P＜0.05）；两组总有效率分别为96.67%、83.33%，组内比较有统计学意义（P＜0.05）。结果见表2。

表2 两组中医证候疗效比较［例（%）］

2.3 中医证候积分比较

两组中医证候积分治疗前后组内比较，有统计学意义（P＜0.05）；组间比较，有统计学意义（P＜0.05），治疗组证候改善明显优于对照组。结果见表3。

表3 两组治疗前后中医证候积分的比较（±s）

表3 两组治疗前后中医证候积分的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别治疗组对照组例数30 30治疗后2.76±5.09*△8.25±6.15*治疗前24.26±5.65 23.93±5.36

2.4 血清XO、UA、ESR、CRP比较

两组治疗前后的实验室检测指标组内比较，有统计学意义（P＜0.05）；组间治疗后比较，血清XO 有统计学意义（P＜0.05），治疗组血清XO 水平优于对照组。结果见表4和表5。

表4 两组治疗前后血清XO、UA比较（±s）

表4 两组治疗前后血清XO、UA比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

例数30组别治疗组对照组血UA（μmol/L）550.69±75.43 392.42±68.53*549.24±72.37 403.68±65.67*30时间治疗前治疗后治疗前治疗后血清XO（U/L）8.65±6.37 6.31±4.52*△8.44±5.26 6.67±4.78*

表5 两组治疗前后ESR、CRP比较（±s）

表5 两组治疗前后ESR、CRP比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

组别治疗组对照组CRP（mg/L）31.87±10.26 7.84±6.12*31.26±10.85 8.78±5.72*例数30 30时间治疗前治疗后治疗前治疗后ESR（mm/h）36.33±10.26 13.65±6.16*35.64±9.73 15.82±5.26*

3 讨论

目前GA的发病率呈逐年增长和上升的态势，其反复发作常常给患者带来巨大的苦楚。西医学方面，别嘌醇片、秋水仙碱、非布司他、选择性环加氧酶2抑制剂、糖皮质激素等虽然是GA的有效治疗手段，但不良反应较多，停用西药后病情易于反复，严重危害患者的健康和生活质量。因此需要积极寻求安全、有效的方法进行替代。近年来，由于中医药疗效确切，毒副作用小，防止病情反复，在治疗GA领域发挥了自身独特的作用。

痛风性关节炎（GA）属“痹证”“痛风”“历节”等范畴。历代医家多数认为此病多由于嗜食膏粱厚味，以致体内湿热蕴结，复感风寒外邪，经络受邪，郁而化热，湿热凝津成痰，因痰致瘀，痰浊血瘀互结，发为此病。其病因多责之于痰浊血瘀。肾主骨，肝主筋，脾主四末，故与肝、脾、肾关系密切。治法多为清热利湿、化痰泄浊、活血化瘀为主。陈纪藩教授根据40 多年临床经验，认为“阴道虚”（《素问·太阴阳明论》）、阳气亏虚才是形成GA 的根本原因。由于先天不足、饮食失调、感受外邪等因素导致脾胃运化失常，日久损伤脾阳，脾脏失于温煦，体内水液代谢失常，水湿壅盛，湿浊内生，瘀滞于骨骼、经络、关节等部位，不通则痛，发为痹症。其基本病机为脾阳亏虚、外邪侵袭、经脉痹阻、不通则痛。其中脾阳亏虚、湿浊内蕴为内因，外感风、寒、湿、热等病邪是诱因。故治疗以温阳化气、利湿泄浊为主。方用五苓散加土茯苓、川萆薢。

陈教授特别重视人体阳气的主导性，强调阳虚湿浊阻滞、外注肌肉关节，内流脏腑是GA的病理关键。五苓散可“通行津液克伐水邪”，使湿浊之邪排出体外。并且五苓散使阳气振奋，湿浊自除。所谓“以辛热之剂，流散寒湿，开发腠理，其血得行，与气相和，其病自安”（《格致余论》），有“五脏元真通畅，人即安和”之效（《金匮要略》）。五苓散出自东汉张仲景《伤寒论·太阳病篇》，由泽泻、茯苓、猪苓、白术、桂枝组成。其中，泽泻直达肾与膀胱，利水渗湿为君；茯苓、猪苓通利膀胱、淡渗利湿为臣；白术健脾祛湿，桂枝通阳化气、温经通络为佐。此方为温阳化气、利水渗湿之代表方［8］。陈教授灵活运用五苓散，在五苓散基础上加用土茯苓祛湿通利关节、川萆薢利湿别浊，加强全方利湿通络之功效。

黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxialse，XO）是GA发生与发展的关键酶，是嘌呤分解代谢过程中的一种很重要的酶。当体内的XO 活性升高时，会促进大量尿酸生成。尿酸沉积关节，造成GA 的产生。降低XO 活性可抑制尿酸生成［9］。西药别嘌醇片和非布司他片主要是通过抑制XO 活性使尿酸生成减少，从而具有显著缓解痛风的作用。但别嘌醇片在临床使用中可产生一系列副作用，如出现皮疹、骨髓抑制、腹痛腹泻、脱发，还可能会发生“药物超敏反应综合征”［10-11］。非布司他的常见临床毒副反应主要有心律失常、关节疼痛、恶心腹胀、皮疹、肝功能不全等［11］，也不利于患者的依从性。有研究表明，五苓散组成中的茯苓、泽泻能降低血尿酸，降低XO 活性［12-13］。川萆薢、土茯苓有明显降尿酸及抗炎、镇痛作用［13］，且可以使XO 活性降低25.3%［14-16］。本研究结果发现，痛风性关节炎患者应用别嘌醇片联合五苓散加味不仅能缓解患者临床症状，提高临床疗效，还能降低患者体内XO 的活性，降低患者ESR、CRP水平。且治疗组与对照组比较，有统计学差异（P＜0.05）。提示五苓散加味可以帮助降低XO的活性，使尿酸生成减少，改善尿酸代谢，具有显著的抗痛风作用。

由于短时间内收集病例数有限，今后可以联合多中心开展大数据研究，为痛风性关节炎患者的临床治疗、抗痛风中药的开发提供帮助。