中药治疗围绝经期综合征的研究概述

王艳宏，张利那，赵曙宇，王荣，张晴晴，韩凤娟

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040）

围绝经期综合征（perimenopausal syndrome，PMS）是指处于绝经前后的女性因其卵巢功能衰退引起的雌激素水平波动或下降，从而出现月经紊乱、潮热盗汗、心情烦躁、焦虑易怒等一系列心理、生理变化的症状。PMS 与更年期妇女心血管疾病、骨质疏松等疾病密切相关。研究表明，84%的妇女至少经历一种典型的PMS症状，另有约20%的妇女因其困扰需要就诊。

针对PMS 的治疗，现代医学大多采用激素补充疗法（HRT）。HRT 被认为能够有效缓解更年期症状，预防骨质疏松［1］，但也容易引起多种不良反应［2］，包括乳腺癌、卒中、血栓栓塞性疾病、急性胰腺炎等。临床常用的替勃龙是一种合成类固醇，其疗效确切、稳定、持久，但增加了乳腺癌病史女性乳腺癌复发的风险，并可能增加60 岁以上女性卒中的风险［3］。而现有研究表明，中药复方及中成药能够有效缓解PMS 症状，并且少有不良反应发生。随着“植物雌激素”的开发，如黄酮类、异黄酮和木脂素，因其具有类似于甾体雌激素的结构，可以通过激活雌激素受体（ERs）发挥类似雌激素的作用［4］。本文总结了部分经验方以及中成药在PMS 中的应用，以期为后续中药在治疗PMS 领域的研究及药物的开发提供方向和参考。

1 中西医对PMS的认识

西医认为卵巢功能逐渐衰退，雌孕激素水平下降引起的下丘脑-垂体-卵巢轴或肾上腺轴的平衡失调，进而影响植物神经中枢及其支配下的各脏器功能是PMS 发生的主要原因［5］，见图1。目前PMS 发病机制主要以内分泌学说、细胞凋亡学说、自由基学说、血管舒缩因子以及神经递质学说等为主。

图1 PMS的发病机制

中医古籍中并无“围绝经期综合征”这一病名的记载，直到1964年，《中医妇科学》才将妇女在绝经前后出现洪热、汗出、烦躁、心悸、头晕、失眠等症状，称为“绝经前后诸症”［6］。《景岳全书·妇人规》载：“妇人于四旬外经期将断”，指出妇女四十岁之后可能会出现PMS 相关症状，应得到重视。中医学认为PMS 的发生与妇女在绝经期前后的生理特点有密切的关系，七七之年，肾气逐渐衰退，天癸渐竭，冲任二脉逐渐亏虚，月经将断而至绝经。此时，肾、肝、心、脾等多个器官的功能失调，从而产生致病产物，如火旺、血瘀、气滞、痰湿。其结果是气血失调，冷热失调，阴阳失调［7］。目前中医理论中并无对PMS 的明确分型，郝闻致等［8］在大量期刊文献以及辨证分型的资料中总结出5 种常见证型，分别是肝肾阴虚型、心肾不交型、肝郁气滞型、肾阴虚型以及脾肾阳虚型，其治疗方案见图2［9-10］。

图2 不同分型PMS的治疗方案

2 中药在PMS中的应用

2.1 单味药或有效成分在PMS中的应用

近年来，有许多研究者对治疗PMS的用药情况进行了研究，毛欣等［11］研究了《伤寒论》中的方药使用规律，崔淑兰等［12］研究了近十年发表的有关治疗PMS的文献，发现其使用药物都是以补虚药为主，如甘草、人参、熟地黄、白芍等，药物使用注重药性阴阳调和，以平为期，同时在一定程度上印证了围绝经期肾气逐渐衰退、冲任二脉逐渐亏虚的情况。韩林静等［13］采用生信数据挖掘的方法探索熟地黄治疗肾阴虚型绝经后骨质疏松的治疗靶点，发现其可能靶向IGF1、VEGFA 等核心蛋白，通过PI3K-Akt、MAPK 等信号通路调节细胞凋亡及雌激素应答过程，从而发挥防治阴虚型骨质疏松症的疗效。另有研究表明，有氧运动联合人参皂苷可以通过调节骨代谢因子BGP、TRAP而增强去卵巢大鼠骨强度［14］。白芍水提液能够抑制去卵巢大鼠肥胖，改善脂代谢紊乱、清除体内过多自由基以提高机体抗氧化能力［15］。

通过查阅国家药品监督总局（NPMA）以及2020版《中华人民共和国药典》，发现治疗PMS 的上市药物共54种。同时整理了使用频次大于等于10的单味中药，见表1。发现上市中成药主要是以淫羊藿为首的补虚药使用频次最高。

表1 使用频次大于等于10的单味中药

现代药理学研究表明，淫羊藿苷和淫羊藿总黄酮均可以改善PMS 症状。淫羊藿苷能重新平衡紊乱的性激素，调节大脑神经递质的分泌，增强免疫功能，改善PMS 抑郁症状［16］；淫羊藿总黄酮可以下调DKK1 蛋白的表达，调节去卵巢大鼠骨髓基质细胞成骨和成脂分化之间的平衡，从而改善围绝经期骨质疏松症状［17］。五味子提取物能够抑制破骨细胞骨吸收，增加成骨细胞活性，从而改善围绝经期骨质疏松症［18］；枸杞多糖可能通过下调肝脏中HMGCR、L-FABP、p-GSK-3β与PPARγ，上调LPL 蛋白表达改善去卵巢大鼠脂代谢紊乱［19-20］，还可以通过调控PI3K/Akt/eNOS 通路改善去卵巢大鼠心脏变化防治绝经后心血管病变［21］；茯苓可以通过激活BDNF/TrkB 信号通路改善绝经后妇女认知功能障碍［22］。

除上述复方中常用药物之外，还有许多单味中药对PMS 具有显著疗效，例如补骨脂、肉苁蓉、巴戟天以及秦皮等能够改善围绝经期骨质疏松症状；白参、锁阳等能够改善围绝经期抑郁症状；龙牙草、牡荆以及槲皮苷等也被证实可以用于治疗围绝经期代谢综合征的治疗。虽然上述药物治疗PMS 具有一定疗效，但由于其仅针对围绝经期骨质疏松症或抑郁症有效，临床上不常使用，这些药物是否可以配伍用于复方中治疗PMS，还需要进一步研究。

2.2 经方在PMS中的应用

现代医家多采用古方化裁来治疗PMS，如半夏泻心汤、柴胡桂枝汤、血府逐瘀汤加减等。潘嘉等［23］在半夏泻心汤中增加了具有抗抑郁作用的北柴胡、白芍等药物，发现其能抑制促炎因子，增加5-HT、BDNF表达，从而改善围绝经期抑郁症状；张欣等［24］在柴胡桂枝汤中加入了具有安神效果的龙骨、牡蛎、远志以及固表止汗的浮小麦，发现此组方能够减轻PMS 患者血管舒缩功能失调，增加子宫内膜厚度；血府逐瘀汤加减能够改善患者相关激素水平以及临床症状，在一定程度上能够疏肝解郁、调节气血等，从而达到治疗的目的［25］。另外DU 等［26］研究了逍遥丸治疗围绝经期抑郁症相关的功能性消化不良，发现逍遥丸有很好的治疗作用，其机制可能与提高血浆胃泌素和胃动素水平，促进胃排空，改善小肠推进力有关；CHEN 等［27］研究了右归汤和左归汤，发现其可以调节去卵巢大鼠模型的代谢向良性发展，为从肾虚角度治疗PMS 提供了证据；同时也有研究发现滋阴补肾汤可以通过促进雌二醇分泌而减轻大鼠的PMS 症状［28］；二仙汤具有雌激素样作用，能够对绝经后女性心肌损伤发挥保护作用［29］。

2.3 中成药在PMS中的应用

随着近代医学通过建立动物模型等方法对PMS的研究不断增多，对其认识也愈发深入，在此基础上许多治疗PMS 的中成药上市，具有多成分、多靶点的药理作用，能够较为全面地治疗PMS。付萌等［30］研究了更年安颗粒对去卵巢大鼠的影响，发现更年安颗粒能够提高子宫指数及血清中雌二醇的含量，降低血清中卵泡刺激素及黄体生成素含量，证明更年安颗粒对更年期综合征有良好的治疗效果。何爱先等［31］研究了坤宝丸对去卵巢小鼠的睡眠影响，表明坤宝丸可以改变脑内的神经调控从而改善围绝经期的睡眠障碍。坤泰胶囊能够降低血清LH、FSH 水平，升高患者血清IL-2、5-HT、β-EP、E2水平，并改善髋部及腰部的骨密度，从而缓解了更年期综合征以及绝经后骨质疏松症症状［32］。更年安胶囊能够增加小鼠血清中SOD、GSH-Px 活力，降低MDA 含量，显著降低小鼠血清中TC、TG、LDL 含量，进而改善更年期综合征症状［33］。益坤宁能够下调雌性Wistar 大鼠的Caspase-3 表达，降低细胞凋亡率，上调ERα、ERβ 表达；提高血清中雌二醇水平，促进卵巢P450arom的表达［34］。

2.4 药物联合治疗在PMS中的应用

PMS病因复杂，单独应用一种复方药物治疗时，虽有确切疗效，但治疗周期较长，因此药物之间联合治疗PMS成为更加有效的治疗方法。有研究者研究了六味地黄汤与小柴胡汤加减对PMS 的治疗作用，结果表明二者联合应用可以有效改善PMS 症状［35］。另外六味地黄丸与加味逍遥丸联合应用能够更为有效地改善PMS 患者的卵巢功能和神经内分泌功能，缓解临床症状，提高临床疗效［36］。杨海泉等［37］研究了刺五加注射液联合应用坤宝丸对更年期综合征的影响，研究表明两者联用能有效改善患者卵泡刺激素、雌二醇、黄体生成素激素水平。坤宝丸与乌灵胶囊联合应用能够缓解围绝经期妇女的失眠、焦虑以及抑郁症状［38］，同时其与坤泰胶囊联用能够显著改善围绝经期患者的心血管疾病。赵银玲等［39］研究了香芍颗粒联合坤泰胶囊治疗经前期综合征的疗效，发现其可改善患者临床症状，并降低血清神经递质水平。另外许多中成药与雌激素联用治疗绝经综合征疗效确切，不良反应少，并可缩短疗程，值得推广。

3 讨论

纵观医家用药，多选择补虚药、活血化瘀药、清热药等，以利水渗湿药、安神药等为辅助，并着重选择药性为甘、苦，味偏寒、温，归肝、肾经的药物进行配伍使用［40］。经过查阅文献，中药在治疗PMS 时具有显著性疗效，在对中成药的药物组成频次进行考察过后发现，补虚类药物占据着重要位置，这在一定程度上印证了中医学对PMS 病因病机的认识，表明从补虚的角度对其治疗是切实可行的。在部分药物治疗PMS 的机制研究中可以发现，上述药物主要通过调节信号通路，调节代谢紊乱，抑制炎症因子来改善PMS 症状。与雌激素替代疗法和西药相比，中药的不良反应大大减少，充分证明了中药在治疗PMS 中具有安全、有效的优点。

在对许多药物研究中，研究对象大多为去卵巢大鼠、小鼠模型，虽然去卵巢大鼠、小鼠模型可以很好地模拟人体雌激素缺乏状态，但由于PMS 病因复杂，仅以这一动物模型为研究对象略为单一；同时仅有去卵巢大鼠骨质疏松模型被证明适用于绝经后的骨质疏松症，其他病症例如抑郁症、心血管疾病等均没有相应的研究，因此对于去卵巢大鼠、小鼠的适应性评价还需进一步研究。另外，许多药物的研究还仅仅停留在表面，对其机制并没有更加深入的探索，这在一定程度上阻碍了许多可以有效治疗PMS 药物的应用与上市。随着中医药的发展与新兴技术的出现，相信在不久的将来运用中药治疗PMS 会得到更加广泛的应用，其作用机制将不断明晰。