早产儿早期凝血功能特点及影响因素分析

何彦册，贺湘英，杨 丽

(昆明医科大学第一附属医院儿科新生儿重症监护病房，云南 昆明 650032)

早产儿凝血功能障碍分为血栓性凝血功能障碍及出血性凝血功能障碍，在早产儿中发生率较高，与其病死率、病程长短及预后等均有着紧密联系[1]。早产儿由于肝脏等各脏器发育不成熟，凝血因子多数为高分子物质，难以透过胎盘，出生时凝血系统重要组分均不完全成熟，凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅩ、FⅨ等含量为成人水平的1/3到1/2，在出生后6月龄左右时才能达到成人水平[2]。维生素K(vitamin K，Vitk)对胎盘的通透性差，孕母Vitk很少能进入胎儿体内，故早产儿、小于胎龄儿血中Vitk水平更低；加之早产儿胃肠道功能发育不成熟，生后不能顺利建立喂养，肠道菌群不能定植，Vitk水平进一步降低，Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等Vitk依赖因子合成降低，所以早产儿容易出现凝血功能降低和继发性纤溶亢进，易出现肺出血、颅内出血、消化道出血等凝血障碍疾病，严重者可致死亡。胎龄越小，表现越明显[3]。有研究表明，早产儿出血性疾病中肺出血的发生率为8%[4]，颅内出血发生率为29%～44%[5]。而影响早产儿发生出血性疾病的因素很多，其中以凝血因子的缺乏及质变最为常见[6]。此外，一些疾病状态如感染等可继发凝血功能障碍[7]。目前临床上血浆纤溶三项及凝血四项是新生儿凝血功能检测的重要指标，在早产儿的凝血功能检测中发挥着重要的作用。

1资料与方法

1.1研究对象

选取2018年1月至2020年2月收住于昆明医科大学第一附属医院的315例早产儿为研究对象。入选标准：①胎龄为28～34周，生后即入住我院新生儿科；②符合国家卫生健康委员会“十三五”规划教材《妇产科学》第9版胎盘早剥诊断标准：妊娠20周后或分娩期，正常位置的胎盘在胎儿娩出前，部分或全部从子宫壁剥离；③符合国家卫生健康委员会“十三五”规划教材《妇产科学》第9版妊娠期高血压诊断标准：其母妊娠后20周出现血压升高，收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg，伴或不伴有蛋白尿等其他表现；④符合“十三五”国家重点图书出版规划项目《实用新生儿学》第5版新生儿窒息诊断标准：出生时有窒息复苏史，Apgar评分1分钟或5分钟≤7分，伴脐动脉血pH<7.2；⑤产程启动，不明原因的早产；⑥其母怀孕期间无吸烟史；⑦其母亲分娩前无止血及抗凝药物应用史，未服用抗惊厥药物及抗结核药；⑧其母无自身免疫性疾病及血液病病史。将纳入的早产儿分为窒息组、妊娠期高血压组、胎盘早剥组、对照组(无窒息、妊娠期高血压及胎盘早剥)，于出生2小时内未注射维生素K1前采血行凝血功能检测。所有研究对象的母亲均知情同意自愿参与研究。

1.2研究方法

1.2.1临床病史及资料收集

记录围生期高危因素：早产原因、有无妊娠期高血压疾病、出生时有无胎盘早剥；早产儿基本情况：出生时的胎龄、性别、出生时Apgar评分、出生体重等；其母产前及孕期疾病史、临床用药史。

1.2.2采集静脉血

所有早产儿均于出生2小时内采集静脉血，血量约为2.0mL，将其注入含有枸橼酸钠抗凝剂的试管内，其中血液与抗凝剂比例为9∶1，标本送至我院检验科检测凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、纤维蛋白原降解产物(fibrin degradation product，FDP)、D-二聚体(D-dimer，D-D)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)，比较各组早产儿凝血指标水平。

1.3统计学方法

2结果

2.1早产儿一般资料比较

入选患儿共315例，其中女154例，男161列，胎龄为28～34周，平均(31.47±0.13)周，出生体重为910～2 210g，平均(1 514.45±27.72)g，窒息组、妊娠期高血压组、胎盘早剥组、对照组四组出生体重及胎龄之间差别无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 各组早产儿基本情况

2.2 早产儿各组间凝血功能比较

各组FDP、D-D、PT、APTT、FIB水平差别有统计学意义(F值分别为4.792、5.126、6.783、5.658、11.873，均P<0.05)，且进一步两两比较后发现，窒息组、妊娠期高血压组、胎盘早剥组的FDP、D-D、PT、APTT水平均显著高于对照组，而FIB水平显著低于对照组，但窒息组、妊娠期高血压组、胎盘早剥组三组之间差别无统计学意义，见表2。

表2 各组早产儿凝血功能比较

3讨论

3.1 FDP、D-D、APTT、PT、FIB在早产儿凝血功能中的作用

FDP是纤维蛋白/纤维蛋白原在纤溶酶作用下裂解后产生的多种碎片统称，具有抗血小板聚集、抗凝血酶以及抑制纤维蛋白多聚体生成的作用，能够防止微循环内血栓的形成。D-D是纤维蛋白降解产物，其水平的变化可反映纤溶活性，当升高时提示纤溶亢进、凝血因子的过度消耗以及血液处于高凝状态，是评估凝血、纤溶的重要指标[8]。众多学者研究发现D-D在如弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等凝血功能紊乱的评估中具有较高的敏感度和特异度[9]。APTT、PT分别反映血浆内源性及外源性凝血因子的水平，当PT、APTT延长，提示早产儿更具有出血倾向。FIB是一种具有凝血功能的蛋白质，主要在肝脏内合成，是检测凝血功能障碍的重要指标[10]，在出血性疾病及血栓性疾病的诊断、溶栓监测治疗等方面具有重要的意义，当早产儿肝功能不成熟或肝功能受损时其合成与分泌减少，容易出现凝血障碍。

3.2出生时窒息、妊娠期高血压和胎盘早剥对早产儿凝血功能的影响

早产儿，尤其是低出生体重儿生后纤溶活性及抗凝活性均处于未被激活或者是被抑制状态，酸中毒、缺氧等因素均易导致凝血功能障碍，更容易发生出血性相关疾病。新生儿出生时窒息可使机体处于缺氧、酸中毒的状态，使各组织器官及血管内皮细胞遭受损伤，激活凝血因子，从而发生凝血功能障碍。早产儿早期血栓形成和溶解平衡稳定性较差，当被外界干扰后，出血性或血栓性疾病的发生率增加[11]。此外，有研究显示，窒息后缺氧及酸中毒可致血管内皮受损，胶原纤维暴露，使机体产生凝血联级反应，导致凝血功能障碍[12]。妊娠期高血压疾病可使胎儿在孕期处于缺氧状态，血管内皮细胞及组织遭到损伤，组织因子释放增加，激活纤溶及凝血系统，使凝血功能发生紊乱，从而使新生儿发生各种血栓性及出血性疾病[13]。国内也有研究报道妊娠期高血压疾病可导致新生儿凝血功能障碍，甚至可导致DIC[14]。有研究数据显示国外胎盘早剥发生率为0.49%～1.80%，而我国发生率为0.46%～2.10%，临床死亡率高达10%～20%[15]，当胎盘剥离后，蜕膜及绒毛可释放大量组织凝血活酶，激活凝血系统，致凝血与纤溶平衡失调，使机体处于病理性高凝状态，产生血管内凝血，有血栓形成倾向，而纤维蛋白原、凝血因子及血小板的减少，同时又激活了纤溶系统，增加DIC发生率[16]。此外，胎盘早剥可增加新生儿窒息的发生，进而增加凝血功能障碍。国外研究也指出，胎盘早剥时新生儿处于凝血功能障碍状态[17]。

目前尚未发现相关书籍及文献资料明确早产儿凝血四项及纤溶三项数值参考区间，但其凝血功能与胎龄和出生体重有一定的关系。本文所选各组新生儿胎龄及出生体重之间比较差异无统计学意义，且本文研究表明窒息组、妊娠期高血压组、胎盘早剥组的FDP、D-D、PT、APTT均值均明显增高，而FIB水平明显降低，即出生时窒息、其母妊娠期高血压、胎盘早剥加重凝血功能障碍。除此以外，尚有其他因素影响早产新生儿早期凝血功能，未来可进一步进行研究。凝血功能障碍是造成新生儿死亡的重要原因之一，因此，临床上需对早产儿早期凝血功能的检查予以高度重视，及时判断出血风险，早期给予相关治疗，减少早产相关凝血功能障碍性疾病的发生及进展，减轻病情，降低凝血功能障碍相关死亡率。