放射学特征定量分析对IPF患者预后评估的临床研究

郭 璐，钟振东，蒋才玉，杨 阳，杨 雁，张 静，蒲 红，李为民

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种不可逆转的且进行性的致死性肺部疾病，其发病机制尚不完全清楚。确定预后因素以指导疾病管理、改善患者生存是目前临床治疗IPF的一个方向。计算机辅助诊断（computer-aided diagnosis，CAD）能通过加强影像学探测和评估复杂的成像特征提高疾病探测能力和制定治疗决策。该研究将探究临床生理指标与IPF严重程度和预后的相关性，评估CAD系统的定量分析方法对IPF预后的指导价值，探索一种新的临床评估IPF预后方法。

1 材料与方法

1.1 临床资料与分组

回顾性分析四川省医学科学院·四川省人民医院（电子科技大学附属医院）在2012年1月1日—2017年12月31日期间收治的IPF患者126例，其中男性95例，女性31例，年龄（71.4±19.8）岁。IPF患者诊断标准参照2011年 ATS／ERS／JRS／ALAT提出的临床诊断标准。对纳入的IPF患者定期进行随访，随访时间为2012年1月1日—2017年12月31日，共5年。根据随访过程中是否死亡分为生存组与非生存组，非生存组死因排除与恶性肿瘤、心血管等疾病相关。该研究经四川省医学科学院·四川省人民医院医学伦理委员会批准，编号：伦审（研）2017-171。所有纳入研究患者均自愿参加并签署知情同意书。

1.2 人口学资料

仔细收集患者首诊时的各项临床指标，包括年龄、性别、吸烟史。非吸烟者是指一生中吸烟少于100支的患者。

1.3 肺功能测定

应用肺功能仪（美国Sensor Medics公司）对IPF患者肺功能进行测定，分别记录肺总量（total lung capacity，TLC）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼吸容积（forced expiratory volume in one second，FEV）和一氧化碳弥散功能（carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）。患者每随访6个月做1次评估。①疾病改善：FVC的绝对值增加大于等于FVC基线值的10%，即“FVC增加≥10%FVC基线值”；② 疾病稳定：FVC的绝对值变化小于FVC基线值10%，即“FVC变化＜10%FVC基线值”；③疾病恶化：FVC的绝对值减少大于等于FVC基线值的10%，即“FVC减少≥10%FVC基线值”。

1．4 计算机CAD系统对肺组织的数据处理

用CAD系统对高分辨 CT（high-resolution computed tomography，HRCT，德国西门子公司）获得的患者肺组织的数据进行处理，分别计算患者肺气肿容积（emphysema volume，EV）、磨玻璃病变（ground-glass opacity，GGO）容积、蜂窝（honeycombing，HC）病变容积、网格状病变容积和总体肺病变容积。

2 结果

2.1 研究对象基线临床特征分析

在纳入的126例IPF患者中，随访期内死亡的有69例，占总人群54.8%；生存的有57例，占总人群45.2%。比较生存组和非生存组两组患者性别、吸烟史、吸烟指数，采用t检验，差异无统计学意义（P分别为0.836、0.299和0.056）。两组患者平均年龄的差异有统计学意义（t＝2.116，P＝0.036），非生存组的平均高于生存组。两组患者肺功能相关指标（FVC、DLCO和TLC）比较，差异有统计学意义（t分别为4.304、2.874和 2.874，P分别为 0.001、0.001和0.005），生存组均高于非生存组。采用CAD系统分析IPF患者影像学病变的容积比例，两组患者网格状病变容积、HC病变容积及总体ILD病变容积比较，差异有统计学意义（t值分别为2.654、3.215和2.483，P值分别为0.009、0.001和0.029），非生存组均高于生存组。见表1。研究人群中有8例予以抗纤维化药物（吡非尼酮）治疗，占总人数的6.3%，两组比较无统计学意义（P＝0.466）。

表1 研究对象的基线临床特征分析（±s）

2.2 生存组与非生存组疾病进展情况比较

将FVC在6个月内下降10%作为病情恶化的指标，126例患者中，病情稳定者共 40例，占总人群31.7%，均分布在生存组中；病情恶化者共86名，占总人群68.3%，其中多分布于非生存组，两组经χ检验，差异有统计学意义（P＜0.001，χ＝70.942）。生存组和非生存组患者网格状病变、HC病变和总体ILD病变容积比较，采用t检验，差异有统计学意义（t分别为 2.654、2.174和 3.215，P分别为0.009、0.028和0.003），非生存组均高于生存组。见表2。

表2 生存组与非生存组患者疾病进展情况对比（±s）

2．3 临床指标和CAD参数与死亡风险的相关性分析

Cox多元回归模型分析显示，在调整了年龄、吸烟指数、性别等因素后，患者FVC[风险比（hazard rate，HR）：0.65，P＝0.004]、TLC（HR：0.70，P＝0.003）、DLCO（HR：0.67，P＝0.002）、网格状病变容积（HR：1.93，P＝0.001）、HC容积（HR：3.02，P＝0.01）、总体 ILD病变容积（HR：2.54，P＝0.03）和6月内病情加重（HR：2.22，P＝0.03），差异均具有统计学意义，以上提示与死亡风险相关。其中，临床指标中的FVC、TLC和DLCO，以及CAD参数中的网格状病变容积、HC容积和总体ILD病变容积均是IPF患者死亡的独立预测因子，见表3。

表3 患者放射学特征定量分析和临床指标与死亡风险的相关性分析

3 讨论

特发性肺纤维化是以肺泡炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称，肺功能不可逆的进行性损害是其基本特征。IPF病因复杂多样，预后差。有研究指出寻常性间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的组织病理学模式是判断预后最重要的基线因素。然而近年来以循证医学为证据的临床指南中已经提出，即使具有相同的UIP组织病理学特点，IPF患者个体之间生存期的差异仍然很大。有学者建立了性别-年龄 -生理（gender-age-physiology，GAP）模型来预测IPF的病死率。根据患者性别、年龄和生理（FVC、DLCO）指标将IPF分为3期，并分别统计了1、2和3年的病死率，其中GAP 3期患者的预后最差。尽管GAP分期可以粗略估计患者预后情况，但了解个体生理变化与基线特征和影像学特征的相关性，有助于IPF患者的临床治疗。因此，本研究通过分析基线特征、短期内生理学和影像学特征等复合型指标的动态改变来获得IPF患者的预后信息。

IPF主要发生于中老年人，诊断IPF的中位数年龄是63岁。但年龄、性别和有无吸烟史是否影响IPF患者的预后尚有争议。一项研究表明IPF患者中位生存时间，在低于50岁的人群中是116.4个月；50～60岁的人群中是62.8个月；60～70岁的人群中是27.2个月；高于70岁的人群中是14.6个月。然而，Koo etal研究表明70岁以上与60岁以下的IPF患者之间的预后并无差异，提出年龄并不影响IPF患者的生存。本研究表明非生存组患者的平均年龄高于生存组，而性别和有无吸烟史不能增加IPF患者死亡风险。

IPF患者的预后差，近一半的患者在诊断后3～5年内将出现病情进展而死于呼吸衰竭，而肺功能测试的结果通常用作IPF患者预测生存的重要因素。He et al研究显示在 IPF患者中 CT的总体疾病发展程度与肺功能参数有良好的相关性，间质单核细胞浸润或成纤维细胞灶增殖可导致FVC或DLCO在6个月内的下降，FVC的下降是IPF患者死亡风险的一个强有力的预测指标。本次研究结果同样显示，肺功能的基线水平可预测死亡风险。与生存期长、预后相对较好的IPF患者相比，低生存期的IPF人群中半年内FVC下降幅度大于10%的患者比例更高。在多元回归分析中，6月内病情有加重的IPF患者，其死亡风险增加2.22倍，提示这一指标将有助于及时预警疾病变化，有利于对患者长期生存期的预测。

胸部HRCT已成为评估IPF的放射学标准，可对肺实质异常（包括网格状病变容积、HC病变容积和总体ILD病变容积等）进行评估和量化，从而为IPF患者提供重要的诊断和预后信息。既往的研究提到影像学对IPF的评分体系大都是采用有经验的放射科医师对特征性病变肉眼识别的评分方法来评估疾病进展，例如 HRCT肺纤维化评分（HRCT fibrosis score）。但放射科医师对疾病诊断和定量评估与经验有密切关系，且肉眼识别过程较为繁琐，短期内细微变化也很难在人工比较上重复。如果在临床随访中，对放射科医师透露随访时间顺序和临床指标，可能更会引起放射学家对疾病进展的警觉而增加判断上的偏倚。CALIPER图像定量分析软件是一种新颖的CAD系统分析软件，可以通过直方图特征映射技术，准确地对胸部HRCT的实质特征进行探测和定量分析。本研究结果显示CAD参数中的网格状病变容积、HC病变容积和总体ILD病变容积均是IPF患者死亡的独立预测因子。

本研究结果表明采用CAD系统和CALIPER技术软件分析，可应用于IPF患者CT图像的分割，实现对纤维化病变的量化，并预测其生存预后，增加可量化性及重复性。这种以计算机为基础的定量评估的可行性在Jacob et al研究中也得到证实。采用了新颖的计算机识别和量化技术，结合临床综合指标来精准预测疾病演变和预后，优于单纯依赖人工读片及肺功能检测，并能避免主观因素的影响，提高了特异性，尤其是在较短的时间间隔内便能监测疾病的细微进展，提供预测生存的数据资料，可用于评价标志物的临床价值及在临床药物试验中观察患者的治疗反应。