帕金森病患者注意偏侧化的研究

刘萍萍，刘婷婷，胡盼盼，陈先文，汪 凯

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一种以静止性震颤、肌强直和运动迟缓为典型临床表现的运动障碍性疾病，主要病理特征是黑质多巴胺能神经元变性坏死。除了运动症状，PD的非运动症状如认知、睡眠障碍等也严重影响着PD患者的生活质量。甚至在疾病的早期便会出现认知功能的缺陷，主要表现在记忆、注意、视空间等方面，其中注意功能损害较为突出，研究表明，PD在定向注意网络上存在损伤。

注意是从无限信息中针对部分信息进行主动加工的过程，Posner et al将注意网络分为警觉、定向和执行三个子网络。既往研究显示正常人左右脑的注意功能存在不对称性。也有文献报道精神分裂症患者大脑注意网络的偏侧化模式发生了变化，但PD对注意功能偏侧化的影响尚不清楚。因此，该研究采用偏侧化注意网络测试（lateralized attention network test，LANT）来探讨 PD患者的注意偏侧化情况。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 PD组 收集2018年2月—2019年10月在安徽医科大学第一附属医院门诊就诊的原发性PD患者32例。平均病程（4.07±2.73）年，所有人均为右利手，改良霍亚（Hoehn.Yahr，H-Y）分级1～2级的患者有20例，2.5～3级的患者有12例。入组的服药组PD患者都有一定时间的正规服药史，所用药物包括多巴丝肼、司来吉兰、金刚烷胺及多巴胺受体激动剂；入组的未服药组PD患者为停药时间超过8 h。PD组纳入标准：①原发性PD的诊断符合中华医学会神经病学分会运动障碍小组制定的PD临床诊断标准；② H-Y 1～3级；③ 简易精神评定量表（mini-mental state examination，MMSE）≥24分；④ 无焦虑抑郁状态；⑤ 具有正常的视、听力和语言理解表达能力，配合度良好。排除标准：① 神经或精神病史；② 严重的代谢性或系统性疾病；③服用安坦等抗胆碱能药物。

1.1.2 正常对照（health control，HCs）组 年龄、性别、教育年限等统计学资料与PD组相匹配的患者家属或其他健康自愿者共28名。排除标准：①神经或精神病史，如脑梗死、癫痫等；②头部创伤或药物滥用史；③ 严重的代谢性或系统性疾病；④MMSE评分＜24分；⑤ 汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）＞7分。所有参与者在试验之前均告知此试验的目的，并取得所有参与者及家属的知情同意，签署书面的知情同意书。本研究符合伦理学标准，并获得安徽医科大学伦理委员会的批准。

1.2 研究方法

1.2.1 神经心理学背景测试 LANT实验前需使用MMSE量表来评估认知功能，数字广度（正序、倒序）来评估注意功能，HAMA、HAMD量表分别用来排除焦虑和抑郁症状。

1.2.2 LANT实验过程 刺激程序由E-Prime编制，实验共有318次测试，包括30次的练习和288次正式的测试，测试分4个阶段，每个大约需要7 min，完成一个阶段后可以休息。每个测试有5个部分：①电脑屏幕中间会出现黑色注视点“＋”及两侧黑色的方框，持续时间约为400～1 600 ms；② 方框出现线索提示持续100 ms；③然后再次出现黑色注视点“＋”及两侧黑色方框，持续约800 ms；④ 随后一组5个黑色的箭头出现在方框里，持续约500ms，参与者被要求快速准确地判断最中间的目标箭头方向，若是目标箭头朝上则按鼠标左键，若是朝下则按鼠标右键，电脑程序直接记录其反应时间（reaction time，RT）和错误率（errorrate，ERR）；⑤ 再次出现的“＋”及两侧黑色方框，持续2 000～12 000 ms。在箭头出现前会有线索提示，根据不同的提示会有4种情况：①有效线索（一个方框闪亮，箭头出现在这个方框里）；②无效线索（一个方框闪亮，箭头出现在另一个方框里）；③双线索即警示线索（箭头出现前两侧方框同时闪亮）；④ 无线索（方框都不闪亮）。根据目标箭头与其他箭头的方向是否一样分为两类：① 方向一致（5个箭头的方向完全一样）；②方向不一致（目标箭头和其他箭头的方向不一样）。见图1。

图1 LANT实验流程图

1.2.3 注意网络效应计算 根据LANT原理，分别计算左右侧视野的注意网络效应，如：左侧视野定向网络效应＝左侧视野双线索（RT或ERR）-有效线索（RT或ERR）；左侧视野警觉网络效应＝左侧视野无线索（RT或ERR）-双线索（RT或ERR），其数值大小与定向、警觉网络效应成正比；左侧视野执行网络效应＝左侧视野箭头方向不一致（RT或ERR）-箭头一致（RT或ERR），箭头方向不一致时RT会变长，所以数值大小与执行网络效应成反比。右侧视野的注意网络RT及ERR的计算方法及意义同上。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行分析。Shapiro-Wilk用于检验正态性，背景学资料采用χ检验或t检验。在LANT实验中，对不同线索类型、左右侧视野进行重复测量方差分析，对不同箭头类型、左右侧视野采用独立样本t检验。两组间交互效应采用方差分析，组内左右侧视野效应的差异采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 背景资料

2.1.1 人口学资料 PD组和HCs组在性别、年龄和教育年限等方面差异均无统计学意义，所有被试均为右利手。

2.1.2 神经心理学测试 两组间MMSE、数字广度-正序、数字广度-倒序差异均无统计学意义。见表1。

表1 两组背景资料

2．2 两组双侧视野不同线索类型和箭头类型的RT比较

根据不同线索类型和不同箭头类型的平均RT分别对左右侧视野进行分析，PD组左侧视野不同线索类型平均 RT的主效应（F＝62.04，P＜0.001），RT（双线索）＞RT（无线索）＞RT（有效线索），差异有统计学意义，结果表明出现了定向效应但是没有出现警觉效应；右侧视野主效应（F＝51.33，P＜0.001），RT（无线索）＞RT（双线索）＞RT（有效线索），差异有统计学意义，结果表明出现了定向效应和警觉效应。不同箭头类型的平均反应时间在左、右侧视野中的主效应，RT（方向不一致）＞RT（方向一致），差异有统计学意义，左（t＝2.30，P＝0.02）、右（t＝2.43，P＝0.02），结果表明都出现了执行效应。HCs组左、右侧视野 RT（无线索）＞RT（双线索）＞RT（有效线索），差异有统计学意义，左（F＝155，P＜0.001）、右（F＝73.79，P＜0.001）；RT（方向不一致）＞RT（方向一致），差异有统计学意义，左（t＝2.57，P＝0.01）、右（t＝2.85，P＜0.01），结果表明均出现了定向、警觉和执行网络效应。见表2。

表2 两组不同线索类型及不同箭头类型下反应时间（ms，±s）

2.3 注意网络在各组不同视野的差异

在平均RT上，两组定向网络存在交互效应（F＝26.24，P＜0.001），而执行网络未见交互效应（F＝0.038，P＝0.845 8），在警觉网络，PD组左侧视野RT为负值（-11.87±46.18），没有出现警觉效应、警觉功能受损，两组存在交互效应（F＝15.67，P＜0.001）。

2.3.1 各组不同视野上RT比较 在定向网络中，PD左侧视野平均RT（67.63±43.59）ms比右侧视野（32.02±52.99）ms长，差异有统计学意义（t＝2.923，P＝0.006 3）；而 HCs组右侧视野 RT（55.96±31.36）ms比左侧视野（16.03±26.48）ms长，差异有统计学意义（t＝4.751，P＜0.001）。在执行网络中，PD组双侧视野 RT（t＝0.743 9，P＞0.05）和 HCs组双侧视野RT（t＝1.919，P＞0.05）差异无统计学意义。在警觉网络中，PD组左侧视野RT（-11.87±46.18）ms为负值，HCs组双侧视野RT差异无统计学意义（t＝0.776 7，P＞0.05）。见图2。

图2 两组双侧视野注意网络平均RT

2.3.2 各组不同视野上的ERR比较 两组在定向、警觉和执行网络中，左、右侧视野的ERR差异均无统计学意义（P＞0.05）。见图3。

图3 两组双侧视野注意网络平均ERR

3 讨论

既往研究显示PD可出现进行性的认知功能减退，注意网络受损，但关于PD患者注意网络偏侧化的相关研究未见。本研究采用了LANT实验来探讨PD双侧大脑注意功能的不对称性，结果显示，在定向功能上，HCs组存在左半球优势效应，而PD组左侧视野RT大于右侧视野，表现为右半球优势效应。

定向是通过将视野的注意焦点从一个地方转移到另一个地方，接着从感官输入中选择信息的过程。研究显示，胆碱能系统影响着注意的定向网络的功能。但是PD患者定向功能表现为右侧大脑半球优势的机制尚不清楚，可能与PD患者大脑多巴胺通路变性，胆碱能系统相对亢进，PD左右侧大脑胆碱能的不对称病理改变以及基底节神经环路进一步的不对称功能障碍有关。

该研究结果还显示在警觉功能上，PD组左侧视野警觉效应消失，右半球警觉功能受损。警觉可以维持大脑处于灵敏状态以便于接收各种信息，是获取信息的前提基础。研究表明PD视觉空间受损，而右半球在视觉空间注意中占主导地位，当有警觉线索提示时，PD左侧视野无法快速对空间位置进行判断，比无线索时的RT长，从而左侧视野警觉效应消失，右侧大脑警觉功能受损。此外，右半球警觉效应消失也可能和PD右侧大脑去甲肾上腺素分泌的异常有关。

该研究结果未显示PD组在注意执行功能上有大脑半球偏侧优势。执行是克服干扰和解决冲突的过程，与前扣带皮质和外侧前额叶皮质有关，主要由多巴胺调节。既往有关执行网络偏侧化的研究结果并不一致，虽然Fan et al曾发现左侧扣带回和左侧额叶在冲突任务中能够被激活，但是磁共振研究显示右侧前扣带回区和右侧前额叶在解决冲突上有优势。PD患者双侧大脑多巴胺含量不对称性下降，但是结果并没有显示具有执行功能左右大脑半球优势，这可能是由于实验中刺激所呈现的注意力的负荷量不够强、刺激的对比度不够明显造成的，因此没有激发出双侧视野的执行控制的真正效能，没有产生明显差异。

该研究尚存在一些不足：① 只是横断面分析PD注意网络偏侧化，没有对服药前、后注意偏侧化结果进行比较。②缺乏PD神经影像学资料，只是通过行为学实验范式来推测PD注意偏侧化改变的可能机制。所以在今后的研究中再完善实验设计，并结合功能磁共振成像技术，进一步探讨PD注意网络偏侧化改变的相关神经机制。

综上所述，PD大脑半球注意网络的偏侧化，由左侧大脑半球优势转变成右侧半球优势。这种改变可能与PD胆碱能分泌异常、神经环路受损有关。