呼吸重症监护病房HAP致病菌耐药性及其相关因素分析

郑 凌，高 磊，叶 静，杨雅茹，赵 卉

在我国最常见的医院获得性感染是医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）和呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP），且治疗相对比较困难，病死率较高。VAP定义为患者气管插管或气管切开接受机械通气后发生的肺炎，拔管后出现的肺炎也属于VAP。在1999年我国医院获得性肺炎诊疗指南中明确了HAP包括建立人工气道和机械性通气后发生的肺炎，且2018年版指南中仍认为VAP属于HAP的特殊类型，因此 VAP属于广义 HAP的范畴。在 HAP／VAP的高危因素中，患者自身因素包括高龄、多脏器功能衰竭综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、基础疾病（慢性阻塞性肺疾病和糖尿病）等；医源性因素主要包括有创机械通气、深静脉置管等侵袭性操作、重症病房住院时间、提高胃液PH值的药物比如质子泵抑制剂（proton-pump inhibitors，PPI）等。而对致病菌的耐药性研究可进一步指导经验性抗菌药物的选择，该研究旨在对该院呼吸重症监护病房（respiratory intensive care unit，RICU）HAP／VAP患者的病原菌分布及细菌耐药性进行分析，研究多重耐药菌（multidrug-resistant organism，MDRO）感染的危险因素，以期为HAP／VAP抗菌药物的合理选择提供参考。

1 材料与方法

1．1 病例资料

收集安徽医科大学第二附属医院RICU病区2018年3月—2019年4月入院，根据《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》诊断标准，诊断“医院获得性肺炎”的患者，并排除年龄≤18岁患者。经过初步筛选，符合纳入标准的病例81例，男58例，女23例，年龄56～90（75.30±9.01）岁，其中47例好转出院或转入普通病房继续治疗，34例死亡或未愈自动出院。

1．2 方法

系统统计入组患者的年龄、性别、入院时间、入住RICU时间、是否存在MODS，同时记录患者有创机械通气时间、留置中心静脉导管时间、抗菌药物和PPI使用时间，并对患者血液、下呼吸道痰标本培养结果进行统计（剔除培养的重复菌株）。

1．3 细菌培养及药敏

细菌培养和药敏分析采用法国生物梅里埃公司VITAK-2全自动微生物分析仪，药敏解读采用美国临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）标准。MDRO定义为对通常敏感的常用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。

2 结果

2．1 病原菌种类

81例入组患者血液和下呼吸道痰标本共培养出病原菌156株，其中痰培养出病原菌153株（剔除重复菌株）。其中革兰阴性菌99株，革兰阳性菌7株，真菌50株。见表1。

表1 患者病原学结果

2．2 病原菌耐药性

81例入组患者中，共有48例（59.26%）患者的血液或痰培养出MDRO共75株（剔除重复菌株），占细菌总数的48.08%，其中包括革兰阴性菌共72株（96.00%），革兰阳性菌共3株（4.00%）。见表2。

表2 细菌耐药情况

2．3 MDRO感染相关性分析

依据血液、痰是否检出MDRO将病人分为MDRO感染组（48例）和非MDRO感染组（33例），MDRO感染组和非 MDRO感染组分别有23例和11例患者死亡或自动出院。对上述患者的临床特征进行组间比较，结果提示：两组患者在入住RICU时间、有创机械通气时间、使用抗菌药物时间、使用PPI时间、留置中心静脉导管和气管切开状态上有显著差异，差异有统计学意义（P＜0.05）。而在患者年龄、合并MODS、糖尿病上差异无统计学意义。见表3。

表3 两组患者临床特征参数比较（±s）

3 讨论

国内最新指南明确界定，VAP属于广义HAP的范畴。美国感染病学会和胸科学会制定的《2016年成人医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的处理临床实践指南》中指出，近年来美国和加拿大的HAP发病率为0.5%～1%，在院内感染中排第2位；ICU内发生的HAP约占总发病率的25%。特别是RICU病房，HAP患者大多存在气道侵袭性操作和有创机械通气，且高龄合并多种基础疾病，易发生MDRO感染，导致病死率高。如何识别并去除MDRO感染的高危因素成为治疗HAP的重要手段之一，临床医生和药师需要加强关注。

需氧革兰阴性杆菌占据HAP病原菌的首位，包括肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、肠杆菌属，这些菌属的分离率约35%～80%；革兰阳性球菌包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等，在HAP／VAP中感染比例仅约9%～46%。美国胸科协会（ATS）相关指南给出了HAP常见致病菌和推荐治疗方案，很大程度上指导临床治疗。但在临床实践中还应结合本院病原菌分布特点，特别是MDRO的耐药性分析，给出个体化抗感染治疗指导方案。该研究分离出的病原菌分布特点主要表现在：①致病菌以革兰阴性杆菌为主（63.46%），其中鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌多以多重耐药、泛耐药形式出现，MDRO成为“主力军”，给临床抗感染治疗增加了困难。②在分离出的菌株中，真菌比例占到32.05%，提示RICU的患者以高龄、合并多种基础疾病、免疫功能受损严重及长期卧床者居多，这些高危因素势必增加继发真菌感染的风险。

随着MDRO在HAP／VAP患者中分离率的逐年上升，对MDRO感染的高危因素分析成为解决问题的关键点。本研究显示，从该院RICU诊断HAP／VAP 81例患者中分离出的75株MDRO，占细菌总数的48.08%，排名前四的分别为鲍曼不动杆菌（41.33%）、肺炎克雷伯菌（22.67%）、铜绿假单胞菌（10.67%）和嗜麦芽窄食单胞菌（12.00%），与文献报道的结果类似。因此，多重耐药的革兰阴性杆菌成为HAP／VAP的主要致病菌，且表现出多重耐药、高耐药、易继发真菌感染等特性，故在合理选择抗菌药物的同时，更要关注如何去除诱发MDRO感染的高危因素。

对HAP患者经验性使用广谱抗菌药物，可增加致病菌的选择性压力，促其产生耐药。RICU患者MDRO感染的难治性又造成了碳青酶烯类、替加环素、万古霉素等特殊限制级抗菌药物的使用，同时也延长患者入住RICU的时间。MDRO感染与入住RICU和抗菌药物使用时间上互为因果，形成恶性循环。本研究显示MDRO感染和非MDRO感染的患者在RICU入住时间（P＝0.003）、有创机械通气时间（P＝0.004）和抗菌药物使用时间（P＝0.001）上差异有统计学意义，与国内的研究类似。

呼吸道侵袭性操作（如人工气道的建立）和有创机械通气均可能破坏气道黏膜完整性，使其屏障功能丧失，增加细菌定植和移位的风险。同时呼吸机管道中细菌容易滋生繁殖，随冷凝液流入下呼吸道诱发VAP。因此严格把握气管插管和气管切开的适应症、尽可能避免有创通气和缩短机械通气时间对预防VAP发生至关重要。PPI会减少患者的胃酸分泌，提高胃内pH值，可能会促使细菌生长过度，随之进入血液和淋巴结。近期一项对865名肝硬化腹水患者的研究提示，与非 PPI使用者相比，PPI的使用与肝性脑病和自发性腹膜炎的风险增加相关，认为 PPI会增加肠道多形拟杆菌繁殖。此外长时间留置中心静脉导管也可能会造成血流／导管相关性感染的发生。本研究结果显示，MDRO感染组与非感染组相比PPI使用时间（P＜0.001）明显延长，气管切开状态（P＝0.029）和留置中心静脉导管（P＝0.031）者比例明显升高，差异有统计学意义；提示临床治疗时应避免长时间留置中心静脉导管和使用PPI，撤离机械通气后应尽早拔除气管套管，避免长期气管切开状态。

此外，国外有报道，高龄、合并糖尿病或慢性肺部疾病（如慢性阻塞性肺疾病）与MDRO感染率呈现相关性，其原因可能与机体免疫力低下有关。在该研究中，对这部分患者进行亚组分析结果显示MDRO感染组与非MDRO感染组相比，高龄（P＝0.897）、合并 MODS（P＝0.204）、糖尿病（P＝0.687）3种因素组间的差异无统计学意义。其原因可能与该研究纳入的样本量不足有关，由此造成结果有所偏移。

HAP／VAP病情凶险，死亡率高，合理选择抗感染治疗方案尤为重要。而广谱抗菌药物的应用，增加细菌的选择压力，促使MDRO感染的发生率增加。临床在进行初始抗感染方案时应充分考虑到MDRO感染的可能性，去除易感危险因素，合理使用抗菌药物，同时避免PPI的不合理使用。