华法林联合低分子肝素治疗急性肺栓塞的疗效及安全性

何观深，黄明珠，陈必桂，谭海涛，胡业焕

作者单位： 529500 广东省阳江市人民医院

急性肺血栓栓塞症临床上简称急性肺栓塞，是导致人猝死的重要原因，在西方国家心血管疾病中，其发病率仅次于冠心病及高血压，通常由血栓阻塞动脉后引发，具有突发性及病情变化快等临床特点，具有一定的致死率[1]。目前临床上多采用溶栓及抗凝治疗，早期治疗可有效降低致残率[2]。为探讨治疗急性肺栓塞的有效方法，本研究观察华法林联合低分子肝素治疗急性肺栓塞的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月-2019年12月广东省阳江市人民医院呼吸内科收治的急性肺栓塞患者60例，所有患者诊断均符合2018年中华医学会呼吸病学分会制定的《肺血栓栓塞症的诊治与预防指南》[3]，通过CT肺动脉造影、肺通气及灌注显像确诊为急性非大面积肺栓塞，其中男32例，女28例；年龄45～78(61.8±6.5)岁；发病时间1～8(2.4±1.2)d；呼吸困难35例，胸痛25例，咳嗽24例。排除合并严重肝肾功能障碍、凝血功能障碍、高血压及脑出血等患者。将所有患者依据随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。2组性别、年龄及发病时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。

1.2 治疗方法 入院后所有患者均给予吸氧、静卧及对症治疗等，对于原因不明的呼吸困难及气促症状者密切监测血氧饱和度，必要时给予吸氧；若患者出现胸痛、心悸症状，应先排除循环缺血，给予止痛对症治疗；若患者出现晕厥症状，给予改善循环及营养神经等处理；若患者出现惊恐、烦躁不安，甚至出现濒死感时，及时给予镇静处理；若患者出现休克症状，及时给予多巴胺及去甲肾上腺素等。对照组给予低分子肝素钙注射液(生产厂家：深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060191)5 000 U皮下注射，每天2次。观察组在对照组治疗的基础上给予华法林钠片(生产厂家：齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314)2.5 mg口服，每天1次，根据国际标准化比值(INR)调整使用剂量，将INR维持在2.0～3.0。所有患者均给予尿激酶(生产厂家:南京南大药业有限责任公司，国药准字H32023293)溶栓治疗，25 万U溶于生理盐水50 ml中于2 h内滴注完毕，连续滴注2 d。2组患者均治疗1个月。

1.3 观察指标与方法 比较2组临床疗效，治疗前后心率、PaO2、PaCO2、肺动脉压、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)及纤维蛋白原(fibrinogen，Fbg)，MRC呼吸困难分级情况及不良反应。

1.4 临床疗效评定标准[4]治愈：治疗后，患者呼吸困难、胸痛等临床症状和体征基本消失，螺旋CT肺动脉造影显示肺动脉内血栓或缺损肺段完全消失；显效：治疗后，患者呼吸困难、胸痛等临床症状和体征显著改善，螺旋CT肺动脉造影显示肺动脉内血栓或缺损肺段减少超过75%；好转：治疗后，患者呼吸困难、胸痛等临床症状和体征有所减轻，螺旋CT肺动脉造影显示肺动脉内血栓或缺损肺段减少50%～75%；无效：治疗后，患者呼吸困难、胸痛等临床症状和体征无明显改善，螺旋CT肺动脉造影显示肺动脉内血栓或者缺损肺段无明显改变。总有效率=(治愈+显效+好转)/总例数×100%。

1.5 MRC呼吸困难分级[5]1级：通常不感到呼吸困难，除非剧烈运动；2级：平地急走或上坡时出现气短；3级：由于出现气短，平地行走慢于同龄人或需要停下休息；4级：平地行走数分钟或100 m就会出现气短；5级：因为随时会发生气短，不能离开房间。其中1级为轻度，2级为中度，3～5级为重度。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组总有效率为90.0%，高于对照组的66.7%，差异有统计学意义(χ2=4.812，P=0.028)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后心率、PaO2、PaCO2比较 治疗前，2组心率、PaO2、PaCO2比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者的心率、PaCO2均下降，PaO2均升高，且观察组上述指标下降/升高幅度大于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后心率、PaO2、PaCO2比较

2.3 治疗前后肺动脉压比较 治疗前，2组肺动脉压比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组肺动脉压均下降，且观察组下降更明显(P<0.01)。见表3。

表3 2组治疗前后肺动脉压比较

2.4 治疗前后凝血功能比较 治疗前，2组PT、TT、Fbg比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组PT及TT均缩短，Fbg水平均降低，且观察组缩短/降低幅度大于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 2组治疗前后凝血功能比较

2.5 治疗后MRC呼吸困难情况比较 观察组治疗后MRC呼吸困难轻中度占比高于对照组，差异有统计学意义(χ2=9.932，P=0.002)。见表5。

表5 2组治疗后MRC呼吸困难情况比较 [例(%)]

2.6 不良反应比较 2组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.162，P=0.688)。见表6。

表6 2组不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

急性肺栓塞是一种临床常见的呼吸系统疾病，是由于嵌塞物质进入肺动脉及其分支阻断组织血液供应引发，造成肺动脉压上升，心脏负荷加重，甚至引发患者心力衰竭，该病发病突然且进展迅速，一旦病情危急，病死率较高。常见的嵌塞物质主要为血栓，脂肪滴、新生物细胞、气泡及静脉输入的药物颗粒较少见。临床症状主要为呼吸困难和胸痛，部分患者出现咳血、晕厥症状[6]。临床上治疗急性肺栓塞需及时给予溶解血栓，纠正血栓阻塞，对改善患者的预后及保证患者的生命安全具有至关重要的作用，小面积栓塞及时给予治疗通常可取得较理想的效果。

目前临床治疗急性肺栓塞的方式主要为抗凝和溶栓，抗凝治疗可阻断机体合成纤维蛋白，降低蛋白溶解量，可有效降低血栓堵塞的发生率，溶栓治疗可溶解即将形成或已形成的血栓组织，充分的抗凝溶栓治疗可有效防止血栓延伸，并依靠患者机体自身的纤维蛋白溶解系统溶解已形成的血栓[7]。低分子肝素是一种新型抗凝药物，是一类由普通肝素解聚制备而成分子量较低的肝素总称，相比于普通肝素，其抗凝血因子活性更强，可降低出血的危险性，可通过与抗凝血酶Ⅲ结合发挥抗凝作用，有效降低血浆蛋白合成率，增加血管流量，临床上将其用于预防手术后血栓栓塞、肺栓塞、深静脉血栓、血液透析时体外循环抗凝剂等，低分子肝素虽不能溶解已形成的血栓，但其可通过抗凝作用预防血栓复发，促进血栓早期自溶，低分子肝素的生物利用率较高，但其抗凝时间较短，效果欠佳[8]。华法林也是一种抗凝剂，可通过干扰维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的合成，从而有效预防血栓形成，降低血凝发生率，由于华法林半衰期长，因此可产生长时间的抗凝效果[9]。薛杨等[10]研究显示，采用低分子肝素联合华法林抗凝治疗开胸术后急性肺栓塞的疗效显著，且出血等并发症发生率低，预后效果较好。

本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组；治疗后，观察组PT、TT、Fbg水平均优于对照组，低分子肝素通过抑制凝血系统环节可延缓血栓形成，提高抗凝作用，华法林通过抑制凝血因素合成形成抗凝作用，两者结合可更高效地发挥抗凝作用，利于改善患者的预后，且安全性相对较高[11]。焦燕等[12]研究显示，采用华法林联合低分子肝素可有效降低血液黏稠度，打通静脉窦，促进血液回流，改善血管内皮功能，预防血栓形成。治疗后，观察组心率低于对照组，说明观察组患者恢复情况优于对照组，患者发生急性肺栓塞时，会出现心率代谢性增快及心肌缺血的症状，多数患者心电图呈现窦性心动过速、电轴右偏、完全性或不完全性右束支阻滞、V1-V3导联出现ST-T波改变及QRS波改变等非特异性图形，观察患者的心率改变情况利于判断患者的预后。治疗后，观察组PaO2、PaCO2明显优于对照组，急性肺栓塞患者由于出现呼吸功能障碍，会出现缺氧，动脉血气分析表现为PaO2下降，PaCO2升高，检测PaO2、PaCO2恢复情况利于判断患者的恢复情况。治疗后，观察组MRC呼吸困难轻中度占比高于对照组，肺动脉压低于对照组，说明患者呼吸困难症状改善，观察组改善效果明显优于对照组，进一步肯定华法林联合低分子肝素治疗急性肺栓塞的临床疗效，另外2组不良反应总发生率对比无明显差异，说明采用华法林联合低分子肝素治疗急性肺栓塞具有较高的安全性，不会增加不良反应。但华法林的剂量反应关系变异较大，受很多因素影响，临床用药时需密切监控，根据INR值变化情况调整剂量，每次增加剂量约1/4最佳，避免因用量过大引发出血并发症，同时也需避免因剂量过小而达不到抗凝效果。另外华法林联合低分子肝素治疗急性肺栓塞常会因为注射部位出血不同程度的出血或华法林引发出血倾向，造成患者恐慌、不满，治疗前应对患者进行健康教育和心理护理，避免影响患者治疗依从性，注射完毕后不要用干棉签用力按压，以免造成人为因素损伤，引发血管壁破裂出血。

综上所述，华法林联合低分子肝素治疗急性肺栓塞的疗效较好，可有效改善患者的血气分析指标、肺动脉压、凝血酶功能及呼吸困难症状，且安全性较高，值得临床推广应用。