不同起始时间应用咖啡因辅助治疗新生儿呼吸暂停的临床效果

徐建洪，李海燕，仝向磊，施爱民

新生儿呼吸暂停是新生儿常见疾病，多发于胎龄<34周早产儿，多发生于出生后3～5 d，与早产儿脑干呼吸控制中枢发育不成熟有关，胎龄越小发生呼吸暂停的风险越高，呼吸暂停可导致脑缺氧损伤，甚至猝死，应密切监护，及时处理，积极预防及干预新生儿呼吸暂停对早产儿有十分重要的意义，可降低早产儿病死率，提高早产儿生活质量[1]。目前，临床治疗新生儿呼吸暂的以甲基黄嘌呤类药物为主，其中枸橼酸咖啡因被广泛应用于临床，且取得了较好的成效[2]。随着医学研究的发展，枸橼酸咖啡因治疗效率高、半衰期长、血药浓度高及不良反应少，逐渐取代了氨茶碱，成为新生儿呼吸暂停的首选药物[3]。现比较不同起始时间应用枸橼酸咖啡因联合经鼻持续气道正压通气(NCPAP)治疗新生儿呼吸暂停的效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年5月-2020年3月云南昆钢医院儿科收治的胎龄<34周早产儿100例，男58例，女42例；出生胎龄(31.12±2.34)周；出生体质量(1 639.58±352.74)g；发生呼吸暂停时间为出生后(3.31±0.76)d。根据首次给予咖啡因时间进行分组，日龄24 h内(日龄6～24 h)给予咖啡因50例为研究组，日龄24 h后(日龄1～3 d)给予咖啡因50例为对照组。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，可进行对比。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①胎龄<34周早产儿尚未发生呼吸暂停；②胎龄<34周呼吸暂停早产儿。(2)排除标准：①先天性肺部、心脏畸形新生儿；②重度窒息新生儿；③合并低血糖、电解质紊乱及败血症导致继发性呼吸暂停疾病新生儿。

1.3 治疗方法 2组新生儿均给予常规治疗，新生儿保温处理，给予新生儿生命体征监测，并根据生命体征给予相应对症治疗。2组均给予枸橼酸咖啡因(意大利凯西制药公司生产，进口药品注册证号H20130109)，首次负荷剂量20 mg/kg静脉滴注，20～30 min，24 h后给予维持量，5 mg/kg，每天1次，用药至呼吸暂停症状缓解后5～7 d或矫正胎龄34周。研究组给予咖啡因负荷量，对照组给予咖啡因负荷量。同时辅以NCPAP呼吸机辅助治疗，初始压力为4～6 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，脉搏氧饱和度维持在88%～94%，调节吸入氧浓度，范围为0.21～0.50。

1.4 观察指标与方法 比较2组新生儿的临床疗效、治疗前后血气分析指标、呼吸暂停情况及不良反应，血气分析指标包括动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、酸碱度(pH)及动脉血氧分压(PaO2)；呼吸暂停情况包括发作次数、发作持续时间与消失时间；不良反应包括精神异常、喂养不耐受、电解质紊乱及心动过速。

1.5 疗效评价标准[4]显效：治疗后，未发生呼吸暂停或治疗后24～72 h内，新生儿呼吸暂停症状消失，且气促与三凹征等症状有效缓解；有效：治疗后72～168 h内，新生儿呼吸暂停症状消失，且气促与三凹征等症状有效缓解；无效：治疗期间反复发生呼吸暂停(≥3次)，或治疗7 d后，仍有新生儿呼吸暂停。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 研究组新生儿总有效率为96.00%，高于对照组的84.00%(χ2=4.000,P=0.046)。见表1。

表1 2组新生儿临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后血气指标比较 治疗前，2组新生儿PaCO2、pH及PaO2比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组新生儿的PaCO2、pH及PaO2均优于治疗前，且研究组优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组新生儿治疗前后血气指标比较

2.3 新生儿呼吸暂停情况比较 研究组新生儿呼吸暂停发作次数少于对照组，发作持续时间与消失时间均短于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组新生儿呼吸暂停情况比较

2.4 不良反应比较 2组新生儿不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.250,P=0.617)。见表4。

表4 2组新生儿不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

临床根据病因将新生儿呼吸暂停分为原发性与继发性，原发性呼吸暂停多见于早产儿，胎龄越小发生呼吸暂停的几率越高，病情愈加严重。研究表明[5]，我国出生体质量低于1.5 kg的早产儿发生呼吸暂停的几率高达53.7%，分析其中原因在于早产儿缺乏完善程度的呼吸中枢系统。鄢爱红等[6]研究指出，新生儿发生呼吸暂停可能与某些神经递质、遗传因素等有关。继发性呼吸暂停多发于先天畸形或合并导致继发性呼吸暂停疾病的新生儿。学者指出[7]，新生儿呼吸暂停与内啡肽物质有关，内啡肽有降低二氧化碳敏感性，抑制神经递质与通气功能的作用，为早产儿原发性呼吸暂停奠定病理生理基础。

新生儿呼吸暂停的治疗方法主要为药物与非药物治疗，必要时需辅以机械通气，改善患儿临床呼吸窘迫状态。目前，临床药物以甲基黄嘌呤类为主，枸橼酸咖啡因具备竞争性抑制腺苷与其受体结合、提高化学感受器对CO2敏感性，可作用于呼吸中枢，改善患儿膈肌收缩力，刺激中枢神经，提高氧合功能，改善呼吸暂停症状[8]。

枸橼酸咖啡因治疗呼吸暂停具备高安全性与有效性，与其他药物相比，半衰期长，不良反应少。目前，枸橼酸咖啡因被欧美国家仅应用于治疗胎龄28～33周呼吸暂停的新生儿，由于咖啡因半衰期较长，肠内吸收效果显著，每天给药1次即可取得较高的治疗系数[9]。咖啡因还具备安全剂量范围大的优势，可减少脑白质因缺氧而造成的损伤，保护新生儿的神经发育，有效抑制炎性因子与抗炎因子。咖啡因治疗呼吸暂停可提高二氧化碳的敏感性，刺激呼吸中枢与中枢神经系统，增强新生儿的自主呼吸能力，解除呼吸暂停患儿呼吸抵制[10]。药物治疗疗效较差的患儿采用咖啡因联合NCPAP治疗可扩张萎陷的肺泡，提高功能残气量，降低呼吸道阻力，改善氧合功能。

本研究结果显示，研究组新生儿总有效率高于对照组，与曹肖维等[11]研究结论一致，2组不良反应总发生率比较差异不大，与叶巧云[8]研究结果一致。分析原因在于：甲基黄嘌呤类药物常见的不良反应为精神异常、喂养不耐受、电解质紊乱及心动过速，但枸橼酸咖啡因半衰期较长，血药浓度更稳，更具安全性。本研究结果显示，研究组血气分析指标均优于对照组，与侯景英[12]研究结果一致。证实咖啡因联合NCPAP治疗可改善患儿肺顺应性，增强氧合功能。

综上所述，胎龄34周早产儿生后6～24 h内应用枸橼酸咖啡因联合NCPAP可有效治疗新生儿呼吸暂停，改善血气指标，提高氧合功能，不良反应少，安全性高，值得推广运用。