PCSK9 抑制剂依洛尤单抗注射液治疗他汀类药物不耐受的高脂血症患者临床观察

王郁馨，张志远

（1.天津市环湖医院，天津 300350； 2.天津市胸科医院，天津 300051）

随着社会老龄化和城市化进程逐渐加快，居民不健康的饮食及生活方式愈发突出，一定程度上造成我国居民心脑血管病发病率逐年上升，据推测脑卒中患者约有1 300 万，冠心病患者约1 100 万，而心脑血管死亡占居民疾病死亡构成40% 以上，居首位，高于肿瘤及其他疾病［1］。高脂血症是心脑血管疾病最重要的影响因素之一。大量研究已证实，低密度脂蛋白胆固醇水平越低，心血管事件风险越小。合理使用他汀类药物可以通过显著降低LDL-C 的水平来降低心脑血管疾病的发生，因而他汀类药物被认为是心脑血管疾病的管理的一线药物［2］。然而在临床实际应用中，部分患者不能耐受他汀类药物，表现为给药后会出现明显肌痛、肌酶升高、肝功能受损、胃肠道不适等［3，4］，这些不良反应严重影响了患者用药的依从性和给药剂量，一定程度上增加了其罹患心脑血管疾病的风险。PCSK9 抑制剂依洛尤单抗可以选择性地与PCSK9 结合，进而阻止PCSK9 与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，从而减少对LDLR 的降解，使得LDLR 可循环到肝细胞表面以清除更多的血浆低密度脂蛋白（LDL）。且该药物安全性较高，研究显示使用依洛尤单抗的患者不良反应发生率与使用安慰剂的人群相似［5，6］。本研究旨在探讨PCSK9 抑制剂依洛尤单抗对他汀类不耐受的高脂血症患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年8 月—2020 年8 月本院诊断为高脂血症住院患者，既往给予他汀类药物治疗出现肌肉疼痛、磷酸激酶增高或肝功能异常等不良反应的患者64 例，随机分为对照组和实验组各32 例。对照组男18 例，女14 例；平均年龄（62.75±10.63）岁；并发高血压患者15 例，并发糖尿病患者6 例，吸烟的患者10 例。实验组男20 例，女12 例；平均年龄（59.13±12.46）岁；并发高血压患者13 例，并发糖尿病患者7 例，吸烟的患者8 例。两组患者性别、年龄、并发症、病情等指标均无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：患者年龄35 ～85岁；临床诊断为高脂血症；患者对他汀类药物不耐受。排除标准：严重的肝、肾或其他重要脏器功能不全；急性脑梗死、急性心肌梗死患者；妊娠及准备妊娠女性；过往使用依洛尤单抗时发生过不良反应；正在参加其他药物的临床研究。患者及其家属对本研究知情同意并经医院伦理委员会批准签署知情同意书。

1.3 治疗方法 对照组口服血脂康胶囊，600 mg/次，2次/d，连服14 d；实验组在对照组的基础上联合PCSK9 抑制剂依洛尤单抗注射液，治疗首日单次给予140 mg 皮下注射。两组疗程均为14 d。比较两组患者治疗前后低密度脂蛋白胆固醇、血清总胆固醇和甘油三酯的改善情况。两组患者治疗前后进行肝、肾、心、肺等功能检查，记录两组不良反应发生情况。

1.4 统计方法 所有数据采用SPSS 21.0 统计学软件进行分析处理。计数资料用χ2检验，计量资料用x±s表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后降脂效果比较 对照组治疗前后比较，LDL-C 、TG 和TC 水平均降低，结果具有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）；实验组治疗前后比较，LDL-C、TG 和TC 水平均降低，结果具有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。治疗后实验组LDL-C 和TC 水平的改善优于对照组，两组比较有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 两组患者治疗前后降脂效果比较mmol/L

2.2 两组患者治疗前后不良反应比较 两组患者治疗前后进行肝、肾、心、肺等功能检查，均未见异常；治疗期间两组均未见其他明显不良反应。

3 讨论

高脂血症是心脑血管疾病的重要风险因素之一，已有研究表明，LDL-C 水平每降低1 mmol/L 即可使主要心血管事件的发生风险降低20%，病死率也相应减少10%［7］。降脂药物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等在内的多种他汀类药物已在临床上广泛使用，收到了良好的降血脂效果。然而部分患者对于此类药物不能耐受，临床应用中，有些患者出现了肌酶升高、肝功能受损等一系列的严重不良反应，导致患者被迫停药［8］。对这类对他汀类药物不耐受或使用后可引起肝酶和肌酶升高的高脂血症患者，使用血脂康是一种较为安全有效的治疗方案，临床研究表明，血脂康可以降低TC、TG和LDL-C［9］。PCSK9 抑制剂的出现为这一临床难题提供了又一种新的治疗手段，该类药物可用于对他汀类药物不耐受的患者，并且可以显著降低LDL-C 的水平，改善患者血脂状态，从而降低包括心肌梗死和脑卒中在内的心脑血管不良事件的发生率［10，11］。

PCSK9 抑制剂在我国首先适用于成人和12 岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症患者降低LDL-C 水平。之后，该药又增加用于成年人动脉粥样硬化心血管病患者和成人原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常患者的适应证，以期降低心血管事件风险［12］。在本研究中，对照组患者在单用血脂康治疗后，有较为明显的治疗效果。而实验组患者在联用了血脂康和PCSK9 抑制剂依洛尤单抗2 周后，临床治疗效果更为明显。研究表明，在具有极高危风险的心脑血管疾病患者中，使用此类药物快速而稳定的降脂，可最大程度的降低包括卒中、心肌梗死等在内的心血管事件的发生率20%以上［5］。

依洛尤单抗推荐皮下给药剂量为140 mg 每2 周1 次或420 mg 每月1 次。本研究受限于患者的住院时长，采用了140 mg 每2 周1 次的给药方案。有学者研究表明，420 mg 每月1 次的给药方案在不良反应发生率上与安慰剂组无统计学差异，而140 mg 每2 周1 次的给药方案的不良反应发生率显著高于安慰剂组，提示420 mg 每月1 次的给药方案可能具有更高的安全性［13］。但总体来说，依洛尤单抗的安全性和耐受性均良好。

综上所述，对于传统口服降脂药物不耐受的患者，PCSK9 抑制剂依洛尤单抗则为其提供了一种新的治疗手段，可与传统药物血脂康联合使用快速降低高脂血症患者的血脂水平，且安全性良好。