2015—2019 年天津市医疗机构儿童新的和严重的药品不良反应（事件）报告分析

刘 颖，王雨萍，白海蓬，宋立刚

（1.天津市药品不良反应监测中心，天津 300191； 2.天津市儿童医院，天津 300074； 3.天津市食品安全检测技术研究院，天津 300308）

2019 年国家药品不良反应监测系统共收到药品不良反应（事件）报告（ADR 报告）151.4 万份，其中≤14 岁儿童患者占10.2%［1］。《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》指出，ADR 报告范围包括患者使用药品出现的与用药目的无关且无法排除与药品存在相关性的所有有害反应，其中包括因药品质量问题引起的或者可能与超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药等相关的有害反应。儿童作为特殊用药人群，组织器官及生理功能都还没有发育成熟，对药物更为敏感，耐受性较差，风险比成人更高，其用药风险更需重点关注，特别是儿童新的和严重的ADR 需重点关注。本文对2015—2019 年天津市ADR 数据库中医疗机构上报的儿童新的和严重的ADR 报告进行统计，对重点病例报告进行分析，以期为临床儿童用药安全提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2015—2019 年天津市ADR 数据库中医疗机构上报的≤14 岁儿童新的和严重的ADR 报告，且关联性评价结果为“可能”、“很可能”和“肯定”的信息。

1.2 研究方法 对ADR 报告中报告类型、严重程度、患者年龄、体重、药品通用名称、剂型和ADR 名称等内容进行标准化。其中报告类型和严重程度依据《药品不良反应报告和监测管理办法》进行判定。严重ADR 报告通过报告类型、不良反应名称和不良反应过程描述等报告信息进行判断。新的ADR 报告通过比较报告信息与药品说明书进行判断。超说明书用药判断标准是将报告信息与该企业药品说明书进行对比，两者不相符者判定为超说明书用药。必要时通过查找文献及咨询临床医师或者药师进行综合判断。

1.3 统计分析 采用Microsoft Excel 2016 软件和手工检索对数据进行统计和分析。

2 结果

2.1 基本情况 2015—2019 年天津市ADR 数据库共收到医疗机构报告的≤14 岁儿童ADR 报告984 份。其中新的或严重的97 份，共涉及可疑药品103 例次，占全部儿童报告的9.86%。其中严重的37 份，新的一般的60 份。严重的报告中新的严重的6 份（16.22%）。2015—2019 年天津市医疗机构儿童ADR 报告情况见表1。

表1 天津市医疗机构儿童不良反应/事件报告情况

2.2 性别和年龄情况 在97 份新的/严重的报告中男性58 例（59.79%），女性39 例（40.21%），男女比例为1.49∶1。占比最高的为3～6 岁儿童29 例（29.90%），见表2。

表2 年龄与性别分布

2.3 药品剂型和给药途径 97 份报告共涉及药品103 例次，其中6 份报告每份涉及2 个药品。见表3。

表3 药品剂型和给药途径

2.4 药品种类及分布情况 根据《新编药物学》（第17版）的药品分类方法进行分类统计，引起ADR 的药品主要有11 类72 种，排在前3 位的是抗感染药物25 例次（24.27%），中药及其提取物24 例次（23.30%）和抗肿瘤药物20 例次（19.42%），见表4。

2.5 ADR 累及的系统/器官及主要临床表现 97 份报告中不良反应表现累及多个系统/器官，涉及不良反应表现共计171 例次。其中排在前3 位的是消化系统40例次（23.39%），皮肤及其附件33 例次（19.30%）和全身性损害26 例次（15.20%），见表5。

续表4 药品种类及主要药品名称

表5 ADR 累及的系统/器官及主要临床表现

2.6 超药品说明书使用情况 103 例次药品中，超说明书使用的共计16 例次（15.53%）。其中超适应人群12 例次（11.65%），超适应证9 例次（8.73%），超剂量2例次（1.94%），见表6。

表6 超药品说明书使用情况

3 讨论

3.1 药品剂型、给药途径 通过对97 份ADR 进行分析显示，引发儿童新的/严重ADR 的药品中，静脉滴注的注射剂占52.43%，远高于其他给药途径。与2019 年国家儿童药品不良反应报告中，注射剂占比最高（77.6%）相一致。这可能与临床上缺乏儿童适宜使用的滴剂、泡腾剂等剂型，从而注射剂应用较多有关［2］。静脉给药时药物直接进入血液系统，血药浓度迅速升高，造成危险性也相对较高；输液速度没有掌握好，速度过快；配伍不当；刺激性较强的药物对血管的刺激性等都可能导致不良反应增多。

3.2 药品不良反应与药品种类 通过对药品种类进行分析显示，引起ADR 最多的为抗感染药物，涉及17 个品种。排在第一位的是注射用头孢曲松钠，共发生7 例ADR，表现分别为血管神经性水肿2 例次，荨麻疹2 例次，罕见的胆囊症状性头孢曲松钙盐沉积和过敏样反应各1 例次，声音嘶哑1 例次，血尿1 例次和血小板减少1 例次。头孢曲松钠引起ADR 报告较多可能与其为非限制使用抗菌药物，每日1 次，使用方便有关。排在第二位的为注射用阿奇霉素引起2 例ADR。其中1 例儿童3 岁，因肺炎使用注射用阿奇霉素出现了面色苍白、大汗、喘息和心跳加快等症状。使用的剂量为10 mg/kg，滴注的浓度为1 mg/ml。该儿童改用口服阿奇霉素后未发生类似症状，这可能与儿童当时的感染状态有关，也可能与注射液的滴速、pH 和微粒等有关。另1 例为6 岁儿童，因支气管炎使用注射用阿奇霉素出现了严重的荨麻疹。注射用阿奇霉素在我国儿科被广泛应用，但其说明书标注在16 岁以下儿童和青少年中应用的疗效与安全性尚未证实，儿童使用存在一定风险。对于轻症且需要使用阿奇霉素进行治疗时，推荐优先选择口服的给药方式，口服给药无创伤，具有更好的依从性和经济性，因此只有在病情严重或者胃肠道吸收发生障碍时考虑静脉给药，具体使用也可以参考《儿童阿奇霉素注射使用的快速建议指南》［3］。此外注射用头孢唑肟钠引起1 例儿童血尿、少尿，属于新的严重的ADR。

排在第二位的是中药及其提取物。近年来中药使用越来越普遍，人们往往存在对中药认识的误区，认为中药不良反应少甚至没有，而2019 年天津市ADR 数据库显示药品不良反应报告中中药品种占20.17%，中药安全性问题同样需要警戒。目前很多中药说明书不完善，给用药安全带来隐患，亟待企业根据临床证据完善、修订药品说明书。国家药品监督管理局于2020 年4 月30 日发布了《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》，明确规定中药说明书【禁忌】【不良反应】【注意事项】中任何一项在药品上市五年后仍为“尚不明确”的，不予再注册［4］。

排在第三位的药品种类是抗肿瘤药物，此类药物毒性大，报告病例主要来源于本市一家血液病医院。其中报告最多的为培门冬酶注射液7 例，引起严重的ADR包括过敏性休克和过敏样反应各2 例次、静脉窦血栓和胰腺炎各1 例次；引起新的ADR 低血糖1 例次。另外是甲氨蝶呤注射液6 例，引起肾脏损害6 例次、血压升高2 例次和脑白质后部综合症1 例次。

3.3 累及的系统/器官及主要临床表现 通过ADR 累及系统/器官进行分析显示排在首位的是消化系统，主要临床表现为恶心、呕吐、腹痛、厌食、腹泻和转氨酶升高等。其中1 例新的严重的ADR 是利妥昔单抗引起的肠梗阻。该例儿童用利妥昔单抗治疗肝移植术后出现的轻度急性排斥反应，但该适应证还没有被我国药品监督管理部门批准［5］，属于超适应证用药。

排在第二位的是皮肤及其附件。皮肤是人体最大的器官有丰富的免疫细胞，当某些药物与体内大分子结合时易引发变态反应。皮肤及其附件损害中最严重的1 例是注射用果糖引起的剥脱性皮炎（新的严重的ADR）。儿童用药过程中出现全身风团样皮疹伴瘙痒，后皮疹进行性加重，面部、躯干及四肢出现红斑、黏膜样改变。经停药，对症处理后风团样皮疹消退，出现充血样皮疹，皮肤反复脱屑、蜕皮，并且局部出现破溃和皲裂。持续治疗1 月后仍未完全好转。

排在第三位的是全身性损害，其中严重的主要为过敏性休克和过敏样反应。引起过敏性休克的药物除前文提到的培门冬酶注射液外，还有注射用氢化可的松琥珀酸钠引起1 例，注射用辅酶A 与三磷酸腺苷二钠注射液合用引起1 例。其中1 例2 岁儿童，因支气管肺炎使用注射用氢化可的松琥珀酸钠，静脉滴注过程中就出现了皮疹、面色苍白、呼之不应等过敏性休克症状。另外1 名1 岁儿童，因疱疹性咽颊炎静脉滴注注射用辅酶A 与三磷酸腺苷二钠注射液，5 min 后出现颜面部及周身青紫、面部发绀、血压降低和呼吸困难等症状（新的严重的ADR），属于超适应证和超适应人群用药。

3.4 超说明书使用的情况 临床上儿童超说明书使用药品的现象较为普遍。通过对97 份ADR 报告进行分析显示，超说明书使用的占15.53%。

典型的是超适应人群占11.65%，导致这种问题的原因主要是药品上市前临床试验一般不包括儿童，也缺乏法规和伦理规范的保障，儿童临床研究资料不足，因此许多药物说明书没有标明适用于儿童，也缺乏明确的儿童用法用量［6］。本文涉及的72 种药品中，18 种药品说明书没有明确的儿童使用剂量，2 种药品仅注明儿童酌减或遵医嘱。

超适应证使用的占8.73%，如利巴韦林引起血尿1 例。该例儿童3 岁，因咽充血明显，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，发热12 h 于某日上午就诊，医嘱布洛芬混悬液和奥司他韦颗粒。下午再次入院就诊主诉仍发热并且服药后呕吐2 次，要求进行输液治疗。于是医嘱静脉滴注利巴韦林注射液，滴注完毕后1 h 即发现粉红色尿。利巴韦林属于核苷类抗病毒药，具有明确的遗传毒性、生殖毒性、致癌性和心血管毒性，其在红细胞中累积还可以导致红细胞异常分解，引起溶血性贫血。国际公认的利巴韦林的适应证仅包括病毒性出血热以及与干扰素联合治疗丙肝，而且批准的剂型只有口服和吸入剂，不包括注射剂［7］。而我国批准的利巴韦林产品的剂型较多，适应证较广，但绝大部分不属于国际权威书籍中记载的适应证，没有充分循证证据证明其临床获益［8］，因此我国利巴韦林的使用还需要进一步规范化。还有1例3岁儿童因手足口病静脉滴注磷酸肌酸钠，10min 后突然出现四肢颤抖、末端发凉、体温升高等，给予吸氧、停用液体、给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗后好转，注射用磷酸肌酸钠治疗儿童手足口病也缺乏合理使用的依据。

4 建议

导致儿童新的和严重ADR 发生的因素很多，如儿童专用药品以及适宜剂型缺乏，儿童用药研究数据不足，说明书不规范和临床不合理使用等。新修订的《中华人民共和国药品管理法》明确规定，国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批。建议完善儿童药物临床试验及伦理学政策规定，给予生产企业支持以鼓励儿童专用药品的研发和生产，加强儿童用药药物警戒工作并逐步完善药品说明书，出台儿童用药规范性指南来规范儿童用药等。总之，保障儿童安全合理用药涉及从药物研发、生产到临床使用等各个环节，任重道远，期待国家监管机构、医疗机构、医务人员、制药企业、社会与家长共同关注参与，保证儿童用药有效安全合理。