原发皮肤结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤一例

呼延卓雅，高红变，李索妮，郑 琪，陆建荣，廖子君

临床资料

患者，女，47岁。皮肤多发性溃疡10个月，左面颊及右颈部包块6个月，于2016年12月21日入院。10个月前，患者因左上肢软组织挫伤致左手掌进行性肿胀伴疼痛，于当地医院行肿胀部位切开引流术，未引流出脓性分泌物，术后手术切口形成溃疡，经久不愈。6个月前，右上肢中段外侧及肘关节皮肤出现肿胀、破溃，左面颊部肿胀，右颈部出现鸽蛋大小无痛性包块；此后，四肢及右侧臀部多处皮肤相继出现大小、深浅不一的溃疡。患者自起病以来，有盗汗症状，无发热及消瘦等。既往体健，否认肝炎、结核等传染病史。体格检查：一般状况可，心、肺、腹部及神经系统查体无异常；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）的患者行为状态（performance status, PS）评分1分，体表面积1.41 m2。皮肤科情况：左侧面颊肿胀，皮肤颜色及温度正常，皮下可扪及3 cm×3 cm大小肿物，质地硬如鼻尖，可推动，与周围组织分界清楚，无明显压痛；右侧颈部胸锁乳突肌处皮下可触及5 cm×2 cm大小条索状肿物（图1a），表面肤色正常，与周围组织无粘连，无压痛；邻近浅表淋巴结未触及增大；双手轻度非凹陷性肿胀，右手大鱼际、右肘关节、右侧臀部，左手大鱼际、左手腕关节、左腘窝外侧、左踝关节等数十处皮肤溃疡，最大约5 cm×4 cm、最深0.8 cm，溃疡基底部可见鲜红色肉芽组织，无出血及脓性分泌物，部分结厚痂（图1b-1d）。溃疡周围皮肤褐色色素沉着，皮肤角化明显，并伴有脱屑，远隔部位皮肤基本正常。实验室及辅助检查：血常规及肝肾功能大致正常，乳酸脱氢酶7.0 μmol/L（正常值2.3～3.8 μmol/L）。骨髓活检无异常。胸腹部计算机断层扫描（CT）示：脾脏增大，内部低密度结节影。局部超声多谱勒示：左颈部胸锁乳突肌、大鱼际肌及左侧颊部咬肌内局部肌纤维增粗，呈结节样改变。鼻咽镜检查正常。外院组织病理切片提示：真皮内致密的瘤细胞弥漫性浸润，有明显的血管中心性浸润和血管壁破坏，伴有广泛凝固性坏死，肿瘤细胞浸润累及表皮、真皮及皮下组织，肿瘤细胞主要为2种类型，一部分为核深染的小淋巴样细胞，一部分为核淡染胞质较丰富的淋巴样细胞，部分细胞可见核仁（图2）。免疫组化染色示：CD3、颗粒酶B（Granzyme B）、LCA均阳性，Ki-67阳性（＞75%），CD56灶状阳性，CD30散在阳性，CD20阴性（图3a-3c）。原位杂交EBER阳性（图3d）。诊断：皮肤鼻型NK/T细胞淋巴瘤。入院诊断：皮肤鼻型NK/T细胞淋巴瘤（Ⅳ期），肌肉、脾脏受侵。

图1 皮肤鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者治疗前后临床表现

图2 皮肤鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者肘部皮损组织病理

图3 皮肤鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者肘部皮损免疫组化组织病理（EnVision法×100）及原位杂交

治疗：VIPD方案化疗2周期，具体用药：足叶乙甙140 mg（第1～3天）+异环磷酰胺1 600 mg（第1～5天）+顺铂30 mg（第1～2天）、40 mg（第3天）+地塞米松30 mg（第1～4天）；每3周为1周期。2周期化疗后，皮肤溃疡面积明显缩小、变浅，皮下肿块明显缩小（图1e-1g），但出现Ⅳ度骨髓抑制、Ⅱ级肝功能损害及Ⅲ度胃肠道反应，遂调整GDP为化疗方案：吉西他滨1 400 mg（第1、8天）+顺铂60 mg（第1天）、40 mg（第2天）+地塞米松30 mg（第1～3天），每3周为1周期，共4周期；同时对右肘关节处及左手合谷、腕关节处溃疡行姑息性放疗（6MV电子线照射，每次DT 2Gy，每周5次，共15次）。治疗结束后复查，乳酸脱氢酶恢复正常。CT及超声显示原肌肉、脾脏受侵病灶同前比较基本消退，面积较小的溃疡基本愈合，面积较大的溃疡明显缩小、深度变浅。根据2014版淋巴瘤Lugano评效标准，近期疗效评价为部分缓解（partial response，PR）。患者因个人原因拒绝继续治疗，出院后失访。

讨 论

2016版WHO淋巴瘤分类中[1]，将结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type，EN-NK/TCL）仍归属于成熟的T细胞和NK细胞淋巴瘤中。EN-NK/TCL是指发生在鼻区及鼻区以外的结外NK/T细胞淋巴瘤，常发生于皮肤、胃肠道、肺、肝、脾等部位。中国原发性皮肤淋巴瘤发病率很低，而原发于皮肤的EN-NK/TCL则更为罕见。目前认为，皮肤NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒（EBV）感染关系密切[2]，本例患者原位杂交EBER为阳性，符合这一发病特点。Suzuki等[3]对结外NK/T细胞淋巴瘤患者治疗前血浆和外周血单核细胞EBV DNA进行了检测，发现治疗前血浆中EBV-DNA水平与临床分期呈正相关，并认为EBVDNA水平是一个较好的预测疾病复发风险和总生存的指标。遗憾的是，我院缺乏EBV-DNA检测条件，未能明确患者病毒水平。Jian等[4]总结了原发皮肤鼻型NK/T细胞淋巴瘤的临床特点，如中位发病年龄早（为中青年，36岁）、男女比例为3～4:1、ECOG-PS评分≥2分、大多数患者分期较晚（Ⅲ/Ⅳ期）、几乎皆被证实有EBV感染、多数患者无B症状、同时伴有白细胞减少和乳酸脱氢酶水平升高等。本例患者为中年女性（47岁），目前存在EBV感染，无B症状，临床分期晚，较为符合上述特点。另外，皮肤NK/T细胞淋巴瘤还可能与其他因素[如皮肤外伤、人免疫缺陷病毒（HIV）感染[5]、免疫功能低下、地域、家族史等）存在一定关系。

原发于皮肤的EN-NK/TCL皮肤损害表现多种多样，可表现为紫红色或与肤色一致的结节、肿块，或呈斑疹、丘疹、环形斑块、浸润性红斑、红斑，伴或不伴中心结痂、溃疡。一般情况皮损程度较轻，范围及深度与良性皮肤病变类似。但本例患者皮损范围非常广泛，表现为分布于四肢的巨大溃疡，临床较为少见。

EN-NK/TCL的免疫表型复杂多样，肿瘤细胞既可表达T细胞分化抗原（如CD45、CD3），又可表达NK细胞相关抗原（CD56），CD56被认为是NK细胞的重要标志，CD56阴性患者很少见。但其他类型的NK/T细胞淋巴瘤一般不表达CD3、CD4、CD5和CD8等T细胞相关抗原及成熟NK细胞抗原CD57[6-8]。多数患者皮损亦表达细胞毒性颗粒相关蛋白，如Granzyme B、T细胞内抗原（TIA-1）。本例患者的免疫组化染色示CD3、Granzyme B阳性，CD56阳性，符合EN-NK/TCL的免疫表型特征。

原发皮肤EN-NK/TCL是一种高度侵袭性淋巴瘤，预后较差，化疗是其主要治疗手段，但目前化疗方案尚无统一标准。2016年美国《NCCN指南》非霍奇金淋巴瘤的治疗方案有联合化疗（Aspa-Met-Dex、SMILE）、同步化疗（DeVIC）、序贯化疗（SMILE、VIPD）等。根据本例患者的经济状况，笔者首先选用了VIPD方案。在第2周期化疗结束后3周内，所有皮损均出现好转，原损害较轻的溃疡开始消退，颈部肿块明显缩小，但患者骨髓抑制和胃肠道反应重，无法继续进行该化疗方案。多数学者认为，CHOP方案对本病治疗强度不足，但接受CHOP方案5～6个周期联合局部放疗，有可能达到完全缓解[9,10]。虽然CHOP方案治疗有效，但治疗后容易复发，且1/3患者存在原发耐药，特别是对复发难治的患者疗效更差[11]。Ajay等[12]在2010年报道了GDP方案联合利妥昔单抗治疗难治、复发的B细胞淋巴瘤的多中心Ⅲ期临床试验，51例患者中总有效率达67%，其中CR率达31%。因此，自2007年起，美国《NCCN指南》即将GDP方案作为B细胞淋巴瘤的二线推荐方案[13]。李学雷[14]报道，吉西他滨治疗复发难治的NK/T细胞淋巴瘤效果较好，且认为是L-Asp（左旋门冬酰胺酶）化疗方案失败后很好的补救方案。因此，本例患者选择GDP方案继续化疗4个周期。本病预后较差，5年生存率为20%～56%，仅限于皮肤病变的患者中位生存时间为27个月，而累及皮肤和皮肤外病变的患者中位生存时间仅为5个月[15]。为了尽快缓解皮肤症状，对本例患者的皮损严重部位进行了姑息放疗。

2018年的一项研究发现，EN-NK/TCL的预后与患者年龄、肿瘤分期、初诊时EBV-DNA水平及有无骨髓嗜血现象等因素有关[16]。该项研究分析了101例患者的临床资料，总体的5年无病生存率（progression-free survival，PFS）和总生存率（overall survival，OS）分别为49.9%和54.8%。患者log[EBV-DNA]≥3.8和骨髓嗜血现象与较差的PFS和OS有关；Ⅰ/Ⅱ期患者接受同步放化疗后总反应率（overall response rate，ORR）为96.7%，完全缓解率（complete response rate，CR）为86.9%，5年PFS率为65%，5年OS率为72%；进展期（Ⅲ/Ⅳ期）ORR仅为13.6%，中位PFS为2.3月，中位OS为4.8月。多因素分析提示，年龄≥60岁和III/IV期与较差的PFS和OS有关。本例中年女性患者的肿瘤临床分期为IV期，肿瘤细胞增殖指数较高（Ki-67＞75%阳性），虽经积极治疗，近期疗效较好，但其预后可能并不乐观。