多发性骨髓瘤患者外周血淋巴细胞计数单核细胞计数淋巴细胞与单核细胞比值与患者预后的关系

蒙 沙，张 杨，岳 溪，李 健

(四川大学华西医院血液科，四川 成都 610041)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是继淋巴瘤后第二常见血液系统肿瘤，以单克隆浆细胞异常增殖为主要特征，临床表现为骨骼破坏、贫血、高粘滞综合征、肾功能减低等症状。MM的预后较差，尽管针对该病的新药相继泛起，但因疾病异质性较大，在临床表现、治疗效果及预后方面均有较大差异。目前对于MM患者预后评估主要采用DS分期及ISS分期，近年来的研究表明，细胞遗传学因素也是影响预后的关键[1]。外周血淋巴细胞计数(absolute lymphocyte count，ALC)、单核细胞计数(absolute monocyte count，AMC)是反应机体免疫状态的指标，研究表明，在霍奇金淋巴瘤等血液系统疾病中，预后较差的患者多表现为外周血ALC水平的降低[2]；在结直肠癌、肾癌等实体肿瘤疾病方面，也有研究报道AMC、ALC与预后的关系[3]。目前国内针对ALC、AMC、淋巴细胞与单核细胞比值(ALC/AMC ratio，LMR)与MM预后的关系仍处于早期研究阶段，仍尚待更大样本研究证实。本研究对我院收治的115例初诊MM患者的临床资料、随访资料进行分析，探讨ALC、AMC及LMR对预后的预测价值，旨在为MM患者预后的评估提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择2016年3月至2019年8月我院收治的115例初诊MM患者作为研究对象。纳入标准：符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》标准，包括症状性MM及无症状MM，症状性MM标准为骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和(或)组织活检存在浆细胞瘤，血清和(或)尿液中检出克隆M蛋白，伴有相关器官或组织损害；无症状MM为M蛋白≥30g/L和(或)骨髓克隆性浆细胞比例≥10%，无相关器官或组织损伤[4]；初治患者；临床资料完整，对本研究知情并签署同意书。排除标准：合并其他恶性肿瘤者；既往接受放化疗治疗者。

1.2方法：资料收集：查阅患者病例，收集患者性别、年龄、M蛋白分型、DS分期、ISS分期、贫血情况、骨质破坏情况、骨髓浆细胞比例、血红蛋白(Hemoglobin，Hb)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、血肌酐水平、ALC、AMC、LMR等临床资料。随访及预后：对患者进行随访，随访主要为门诊及电话随访，总生存时间(over survival,OS)为患者初诊确诊至全因性死亡时间。

2 结 果

2.1入组患者一般资料：115例MM患者中男性65例，女性50例，年龄38～78岁，中位年龄59岁；M蛋白分型：IgG型62例，IgA型30例，轻链型23例；DS分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期21例，Ⅲ期74例；ISS分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期37例，IV期53例；骨髓浆细胞比例：≤30%者68例，>30%者47例；Hb≤110g/L者52例，>110g/L者63例；LDH≤245U/L者75例，>245U/L者40例；β2-MG≤5.5mg/L者77例，>5.5mg/L者38例。

2.2外周血ALC、AMC、LMR与临床病理特征的关系：115例MM患者外周血ALC为(0.22～13.48)×109L-1，平均(1.77±0.45)×109L-1；外周血AMC为(0.01～0.98)×109L-1，平均(0.45±0.12)×109L-1；外周血LMR为1.18～12.74，平均4.74±0.85。分别采用外周血ALC、AMC、LMR中位值将患者分为高ALC组(≥1.74×109L-1，58例)及低ALC组(<1.74×109L-1，57例)、高AMC组(>0.65×109L-1，57例)及低AMC组(≤0.65×109L-1，58例)、高LMR组(≥3.85，58例)及低LMR组(<3.85，57例)，经比较，高ALC组及低ALC组、高AMC组及低AMC组Hb、LDH、β2-MG等资料比较差异具统计学意义(P<0.05)；高LMR组、低LMR组患者Hb、β2-MG比较差异具统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 外周血ALC AMC LMR与临床病理特征的关系

2.3不同ALC、AMC、LMR水平患者预后情况分析：入组患者均获得随访，随访截止时间为2020年7月，随访时间为8～52个月，绘制MM患者预后的Kaplan-Meier生存曲线，高ALC组、低AMC组、高LMR组患者总生存率显著高于低ALC组、高AMC组、低LMR组(Log rank χ2分别为4.225、4.897、4.074，P<0.05)。详见图1、2、3。

图1 高ALC组及低ALC组MM患者OS的Kaplan-Meier生存曲线

表2 初治MM患者预后Cox单因素分析

表3 初治MM患者预后Cox多因素分析

图2 高AMC组及低AMC组MM患者OS的Kaplan-Meier生存曲线

图3 高LMR组及低LMR组MM患者OS的Kaplan-Meier生存曲线

2.4初治MM患者预后的多因素分析：以总生存时间作为自变量，以性别(1=男，2=女)、年龄(1=≤65岁，2=>65岁)、DS分期(1=Ⅰ～Ⅱ期，2=Ⅲ期)、ISS分期(1=Ⅰ～Ⅱ期，2=Ⅲ期)、骨髓浆细胞比例(1=≤30%，2=>30%)、Hb(1=>110g/L，2=≤110g/L)、LDH(1=≤245U/L，2=>245U/L)、β2-MG(1=≤5.5mg/L，2=>5.5mg/L)、血肌酐(1=≤2.0mg/dl，2=>2.0mg/dl)、ALC(1=≥1.74×109L-1，2=<1.74×109L-1)、AMC(1=≤0.65×109L-1，2=>0.65×109L-1)、LMR(1=>3.85，2=≤3.85)作为自变量，Cox单因素分析示，DS分期、LDH、Hb、β2-MG、ALC、AMC、LMR是初治MM患者预后不良的影响因素；将单因素分析有统计学意义的变量纳入多因素分析，DS分期Ⅲ期、LDH>245U/L、Hb≤110g/L、ALC≤0.65×109L-1、LMR≤3.85是初治MM患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)。详见表2、表3。

3 讨 论

现有研究证实，恶性肿瘤发生发展过程可伴有局部或全身免疫微环境的改变，炎症反应可导致大量白细胞聚集并发生凋亡，影响宿主抗肿瘤免疫应答作用，有利于肿瘤细胞大量增殖[5]，淋巴细胞、单核细胞作为机体重要免疫细胞，在肿瘤生长、发展过程中也发挥重要地位，分析其与临床资料、预后的关系有助于临床病情及预后评估。本研究结果显示，不同外周血ALC、AMC水平患者血清Hb、LDH、β2-MG等临床参数存在一定差异，提示MM患者机体ALC、AMC等免疫状态与病程、身体状态等指标相关。既往已有多个研究证实肿瘤免疫微环境与病情进展密切相关：杜德晓等[6]人研究证实术前LMR与胃癌患者临床分期、淋巴结转移相关，是淋巴结转移的独立影响因素；国外一项研究也证实ALC、LMR与乳腺癌分期等临床参数相关[7]；本研究与前人研究结果类似。MM患者预后存在一定异质性，这一过程受多种因素影响。本研究结果显示，低ALC、高AMC、低LMR患者预后较差，多因素分析也提示在校正其他因素后，低ALC、LMR是MM患者预后不良的独立影响因素。既往有部分研究开展了ALC、AMC、LMR水平与MM患者预后的相关性研究：井瑶瑶等[8]纳入的一项研究发现，LMR≤3.11的患者生存时间明显缩短，预后相对较差；李涵等[9]研究证实，高ALC(≥1.24×109L-1)、低AMC(≤0.60×109L-1)、高LMR(>3.90)MM患者5年OS、无进展生存期均明显延长，本研究所选取的截点值虽与前人存在一定差异，但也证实ALC、AMC、LMR水平与MM患者预后存在一定程度相关。

分析ALC、AMC、LMR与临床参数、预后相关的原因，可能为一方面机体免疫状态反映机体对抗肿瘤细胞增殖、扩散的能力，ALC、LMR较低的患者抗肿瘤免疫应答效应被抑制，肿瘤细胞恶性增殖活动加快，预后不佳；另一方面，淋巴细胞作为适应性免疫效应细胞，其功能被抑制也预示着机体对细菌、病毒等的抵抗能力减低，患者极易出现感染等其他影响患者预后的疾病，国内一项研究表明，较低的淋巴细胞计数是MM患者化疗后发生医院感染的独立危险因素，也是增加患者死亡率的重要因素[10]；另外，机体免疫功能也与化疗后毒副反应发生率相关，这些毒副反应一方面降低治疗效果，也可影响患者化疗依从性，进一步降低预后。

综上，MM患者ALC、AMC、LMR水平与临床参数及预后相关，这些指标获取较为便利、廉价，临床可根据指标初步评估及预测患者预后，指导临床治疗。本研究存在一定局限性，本研究样本量较少，随访时间较短，且缺少部分患者遗传学资料，因此较难明确ALC、AMC、LMR水平与遗传学异常的关系，未来仍有待进一步扩大样本量、完善远期随访资料进行验证。