术中定向放疗推量照射在乳腺癌保乳术中临床应用研究

胡小戊，章乐虹，何咏，陈欣欣，夏婷，曹腾飞，贾海霞

保乳手术联合全乳腺外照射的治疗方式已成为早期乳腺癌的标准化治疗［1］。有研究显示90%以上的乳腺癌复发部位在肿瘤临近区域［2-4］，对原发肿瘤及其邻近区域进行放射治疗可以有效达到控制肿瘤复发效果［5，6］。尽管术后辅助放疗已被证实有益，但是依然有一部分患者因术后放疗周期较长、往返医院较繁琐、担心多次放疗的副作用等在肿瘤切除后没有接受放疗［7］。术中放疗是在手术过程中直视下、直接针对瘤床进行一定剂量的单次照射。该技术的优点是可在肉眼直视下确定瘤床，较术后放疗提高了靶区的精确性，能够更好地保护正常组织，并缩短放疗的疗程，高效低毒等［8-10］。近年来，国外已开展早期乳腺癌术中放疗的随机多中心研究，大量结果表明保乳患者术后全乳照射不一定是必要的，采用电子射线的术中放疗原则上可以替代保乳术后的外部放疗［11-13］。

TARGIT-A［14，15］研究作为一项最大的国际性、前瞻性、随机对照Ⅲ期临床研究显示：对早期选择性低危复发风险的乳腺癌保乳术后瘤床应用IntraBeam 术中放疗系统20 Gy 进行术中靶向瘤床放射治疗可替代传统全乳外照射放射治疗。尽管这些研究结果对早期选择性低危复发风险的乳腺癌术中放疗效果显著，但术中放疗对于早期中、高危复发风险的乳腺癌的疗效研究较少，我们回顾性分析2016年5月～2019年9月69 例早期乳腺癌的数据，报告如下。

1 材料与方法

1.1 病人

2016年5月～2019年9月共入组95 例早期 乳腺癌女性患者保乳术后采用IntraBeam 术中放疗系统（德国蔡司术中放疗系统）进行术中靶向瘤床放射治疗，24 例术后病理提示无不良预后因素，无需传统全乳外照射放射疗治疗，2 例术后石蜡病理切缘阳性则行改良根治术，共69 例纳入临床研究分析（图1）。所有患者手术前均给予乳腺彩超，乳腺X 线及乳腺MR 检查排除乳房多中心病灶可能，全身CT 及骨扫描检查排除远处转移可能。参考2010 GEC-ESTRO指南标准［16］，设立本研究入组标准：35 岁及以上女性患者，浸润性导管癌、导管内癌或浸润性小叶癌，单一肿物，且肿物大小≤3 cm，临床腋窝淋巴结阴性，术中冰冻切缘阴性，适合保乳的乳腺癌患者并签署知情同意书。排除标准：多中心病灶，既往有同侧乳房放疗史，炎性乳腺癌，双侧乳腺癌。

图1 入组流程图

1.2 手术

术前肿物穿刺活检确诊恶性后，全身麻醉下首先进行腋窝前哨淋巴结活检，一般至少检出2 个以上前哨淋巴结，前哨淋巴结阴性则免除清扫，阳性则行腋窝淋巴结清扫。其次采用触诊或定位的方法行肿块切除，切除肿物周围正常组织1～2 cm 正常组织，术中取残腔周围10 个点组织送术中冰冻。最后冰冻阳性，再次扩大切除（最多2 次），冰冻阴性则给予IntraBeam 放疗系统（适配器表面剂量20 Gy），适配器大小（2～5 cm）进行术中靶向瘤床推量放射治疗，放疗结束后给予钛夹残腔定位，广泛游离残腔周围组织。术毕保乳残腔留置高负压引流，关闭手术切口。

1.3 放射治疗

肿物扩大切除残腔冰冻确认切缘阴性后，采用移动式术中放疗系统（INTRABEAM 术中放疗系统，德国）即时术中放疗，采用适配器2.5～5 cm，适配器表面剂量20 Gy 术中靶向瘤床推量放射治疗一次，中位放疗中位时间21 min（12～47 min），术后根据病理因素，有高危因素（腋窝淋巴结转移≥3 个、年龄≤60 岁，淋巴管、脉管浸润、浸润性小叶癌等）给予传统全乳外照射放射疗治疗（50 Gy，2 Gy/次，省略瘤床推量照射），采用双荷包缝合腺体或周围筋膜组织紧密贴合适配器表面，同时采用湿盐水纱保护适配器表面皮肤，并距离适配器表面至少1 cm 以上。

1.4 后续治疗

所有患者后续化疗、内分泌治疗及靶向治疗方案参照NCCN 指南执行，传统全乳外照射放射治疗待化疗完成（或伤口愈合后）2 周后进行放疗。

1.5 美容效果评价方法

术后每12 个月进行乳房美容效果评估，术后的美容效果根据乳房的对称性，乳房外形及切口疤痕，乳头乳晕的位置进行评分，详见术后外观评价标准（表1）［17］。

表1 美容效果评价标准

2 结 果

69 例患者均为单侧乳腺癌，单一肿物，且肿物大小≤3 cm，其中42.0%患者肿物大于2 cm，18.8%患者年龄少于45 岁，中位年龄52（35～66）岁，29.0%患者出现淋巴结转移，41.0%患者组织学分级为3 级，7 例为新辅助化疗保乳患者，1 例为浸润性小叶癌，临床病理特征见（表2）。术中适配器表面放射剂量为20 Gy，平均照射时间为21（12～47）min，施用器中位直径大小3.4（2～5）cm。根据乳腺癌NCNN 指南，有72.5%（50/69）的病人给予化疗，30.4%（21/69）的病人采取靶向治疗，88.4%（61/69）的病人行内分泌治疗。55 例患者中2.9%（2/69）患者出现血肿，8.7%（6/69）出现血清肿，7.2%（5/69）出现切口感染（表3），其中3 例细菌培养可见金黄色葡萄球菌，经切口敞开及抗生素抗感染治疗后延期愈合，2 例细菌培养阴性，给予切口清创引流后延期愈合，8.7%（6/69）切口愈合延迟，切口中位愈合时间3.8（1.0～11）个月，中位随访24.8 个月（12～51），2.9%（2/69）患者出现同侧乳房内复发，未出现远处转移及死亡。乳房美容效果评估优良患者术后1年占89.9%，术后2年占89.7%。

表2 患者临床病理资料（n=69）

3 讨 论

TARGIT-A 研究［14，15］比较了术后传统的6 周外照射治疗（50 Gy）与50kV 低能X 线IORT（德国蔡司术中放疗系统，瘤床表面剂量20 Gy）的疗效，显示IORT 可替代外照射而用于早期乳腺癌选择性患者的治疗。该研究入组了年龄＞45 岁、单中心病灶和病灶直径≤3.5 cm 的3451 例患者，其中1113例接受IORT 的患者中，14%的患者因术后病理提示高危因素而接受了术后外照射（50 Gy）。随访4年，IORT 组局部复发率为1.20%，外照射组0.95%（P=0.41），IORT 组Ⅲ级以上不良反应的发生率明显低于外照射组（0.5%vs2.1%，P=0.002）。ELIOT研究［18］采用单纯术中电子线照射（90%处方剂量为21 Gy）入组了48 岁及以上，单中心原发病灶，肿瘤最大直径≤2.5 cm，临床腋窝淋巴结阴性1822例患者，中位随访36.1 个月，局部复发率为2.3%，5年和10年总生存率分别为97.4%和89.7%，同侧乳腺癌发生率为1.3%，远处转移发生率为1.4%，主要的局部不良反应为坏死（4.2%）和纤维化（1.8%）。上述研究评估了乳腺癌术中放疗的安全性及有效性，证实了术中放疗可替代早期择性低复发风险乳腺癌保乳患者术后辅助放疗。而本研究的主要目标是研究早期乳腺癌保乳手术联合IntraBeam 术中放疗系统在中、高危乳腺癌患者进行术中靶向瘤床推量放射治疗的可行性、安全性及有效性，虽然术中放疗开展数十年，但使用IntraBeam 术中放疗系统进行术中靶向瘤床推量放射治疗的数据比较小。早期国外一系列研究［19-21］显示术中放疗进行靶向瘤床推量照射能够获得较好的肿瘤局部控制效果，不良反应较低，同时能够降低医疗成本，节约1 周放疗时间。一项多中心研究［22］显示采用50 kV，20 Gy 术中靶向瘤床推量照射，术后给予45～50 Gy 传统全乳外照射，治疗301 例早期乳腺癌患者，最长随访72 个月，局部复发为1.3%。最近的一项前瞻性研究［23］早期乳腺癌保乳手术行IntraBeam 术中放疗系统术中采用5 Gy 瘤床靶向放射治疗，术后联合50 Gy 传统全乳外放射放疗，中位随访3.3年，55 例患者未出现1 例局部复发，主要并发症是皮下组织纤维化明显增加。国内一项前瞻性多中心研究［24］共入组了10 家大型三家医院872 例保乳患者，保乳术后给与4.5～7 周 辅 助 放 疗，中位 随 访21 个月，9 例（1.0%）患者出现局部复发，11 例（1.3%）出现远处转移，1 例（0.1%）出现死亡；保乳治疗乳房美容效果评估优、良者术后6 个月占89.7%，术后1年占91.1%，术后2年占86.6%。我们采用该系统在早期乳腺癌保乳后术中瘤床给予靶向瘤床推量照射，经过中位随访24.8（12～51）个月，目前出现2 例（2.9%）患者乳房局部

复发，未出现远处转移及死亡病例，术后乳房美容效果评估优良患者术后1年占89.9%，术后2年占89.7%（表5）。本组研究结果与国外文献报道结果类似，与国内乳腺癌保乳术后行术后辅助放疗研究比较，本治疗组局部复发率稍高，可能与选择的病例有关，大部分患者为中，高危复发风险患者，其中30%的患者HER-2 阳性，既往研究报道保乳术后局部复发与HER-2 阳性显著相关［25］，这可能是局部复发风险较高的原因。

目前的研究来说，有关文献报道的术中放疗所致伤口感染差异较大，从2.3%～13.6%［26-28］，可能是采用了不同的放疗设备及方法，同时应该考虑病人本身、手术及术后的不同治疗对毒副反应造成影响［29］。本研究中切口感染率为7.2%（5/69），与文献报道类似。从我们手术切口感染患者的人群分布特征来看可能主要有以下几个原因：首先这些患者术前及术后未常规给予预防性抗生素；其次2 例患者采用的适配器较大，为5 cm，放疗时间47 分钟；1 例患者为新辅助化疗后患者，同时BMI为35.5，这些可能也是感染一个重要因素；最后可能与关闭瘤床是张力过大及未充分引流所致。3 例细菌培养可见金黄色葡萄球菌，经切口敞开及抗生素抗感染治疗后延期愈合，2 例细菌培养阴性，给予切口清创引流后延期愈合，8.7%（6/69）切口愈合延迟明显，切口中位愈合时间3.8（1.0～11）个月。

尽管多个研究证实了术中瘤床推量照射的有效性，但各研究之间存在入组标准不一致，采用的设备及放疗剂量也不一致。本研究提示IntraBeam术中放疗系统术中靶向瘤床推量放射治疗近期疗效满意、不良反应较少，由于病人数量较少，随访时间较短，长远疗效仍需要进一步的验证其安全及有效性。

表3 术中放疗急性并发症（n=69）

表4 保乳术中放疗术后乳房美容效果（例）

表5 与中国乳腺癌保乳多中心研究比较