ANRI对射血分数降低心力衰竭患者的疗效分析

朱德文 任品芳

心力衰竭是各种心脏疾病的终末期，具有较高的发病率及病死率，随着医学的发展，各种用于治疗心力衰竭患者的药物不断出现，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的应用降低了心衰病死率约20%［1］，β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的应用近一步降低了心力衰竭患者病死率约30%～35%［2］。研究发现，沙库巴曲缬沙坦（ARNI）较依那普利能进一步降低心力衰竭患者的心血管病死率或再次住院率［3］，该研究纳入的样本量大部分为欧美人群，而国内研究尤其是III期临床试验较少，我国人种不同，心力衰竭患者体重、饮食等均存在差异，因此探讨ARNI对我国心力衰竭目标人群治疗的效果及安全性至关重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入本院2018年12月1日至2019年6月1日心内科住院心力衰竭患者80例，随机分为ANRI组（35例）和对照组（45例）。纳入标准：（1）左室射血分数（LVEF）≤40%患者；（2）心功能NYHA分级Ⅱ～IV级患者；（3）氨基末端脑钠肽原（NTPro-BNP）＞600 患者。排除标准 ：（1）LVEF＞40%患者；（2）心功能NYHA分级I级患者；（3）肾小球滤过率（eGFR）＜30ml/（min·1.73m2）患者 ；（4）晚期恶性肿瘤、败血症、脑出血、急性脑梗塞患者；（5）血钾＞5.5mmol/L患者；（6）急性左心衰患者一般情况稳定＜12h患者；（7）随访数据（超声、心电图）丢失患者；（8）收缩压＜100mmHg患者。所有入组患者在入组前均签署知情同意书。

1.2 方法 ANRI组ANRI起始服用剂量为25mg，2次/d，2～4周内逐渐滴定至目标靶剂量200mg，其中入组前口服ACEI类药物的患者在停药36h后开始服用ANRI，急性左心衰患者在一般情况稳定12h后开始服用ANRI；对照组正常应用除ANRI外药物优化治疗，如ACEI/ARB、利尿剂、β受体阻滞剂等药物。入组前对所有纳入患者均需完善肝肾功能电解质、NTPro-BNP、心脏超声、胸片、24h动态心电图、动态血压监测、6min步行试验（6MWT）等检查；1～6个月随访复查≥1次/月，每次分别再次完善上述化验及检查。

1.3 材料收集 收集所有患者入组前心脏超声各项指标，包括左房内径（LAD）、左室舒张末内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF），6MWT距离，肌酐，血钾浓度，NTPro-BNP等观察指标值。统计动态血压监测平均值，动态心电图心律失常事件，通过程控回顾具有心脏起搏器患者心律失常事件，统计两组患者因心力衰竭6个月内住院次数。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用t检验（如果变量成非正态分布，则用非参数检验），多组间计量资料则采用单因素方差分析。计数资料比较采用χ2检查，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA，LSD）法，等级资料采用COX回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料 见表1。

2.2 单因素与多因素COX回归分析 年龄、心功能改善程度是射血分数降低心力衰竭患者再次住院的独立预测因子，见表2。

表2 因心衰再次住院预测因子单因素与多因素COX回归分析结果

2.3 ANRI逆转心室重构 两组患者在经过6个月的药物优化治疗后心脏结构均较前有缩小，服用ANRI组6个月与1个月的差值与对照组比较有明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者在射血分数及6min步行差值上，ANRI组均较对照组有明显增加（P=0.012）。

2.4 两组随访期间心律失常事件 ARNI组新出现房扑/房颤、室速、室颤事件8例（22.2%），其中2例由原来阵发性房颤转为持续性房颤，室速3例，1例记录室速为埋藏式心脏转复律除颤器（ICD）误放电所致，2例发生室颤，其中1例2次落入室颤区被心脏再同步化治疗转复律除颤器（CRT-D）识别后低能量电击转律，另1例虽被CRT-D识别，反复除颤6次仍不能复律后死亡。对照组早期新出现房扑/房颤、室速、室颤事件9例（20.45%），累计事件次数20次；室速4例，3例为短阵室速，自行转律，1例持续性室速入院后经药物转律成功，3例发生室颤，2例急诊电复律，1例系住院期间发生，电除颤、药物转律无效死亡，在治疗半年后ARNI组患者室性心律失常事件较对照组发生次数明显减少（P＜0.001）。

2.5 安全性分析 在6个月的治疗过程中，未有因高钾血症、肾功能衰竭、低血压、血管性水肿等导致停药事件发生；对于ANRI组患者，6个月时的平均血压、再次住院率较1个月时下降，差异有统计学意义，详见表3。

表3 两组血钾浓度、肌酐水平、平均血压值统计

表3 两组血钾浓度、肌酐水平、平均血压值统计

治疗时间 分组 观察指标K（mmol/L） Cr（μmol/L） NT-ProBNP（pg/ml）收缩压（mmHg）第1个月 ARNI组 4.2±0.4 73.3±23.3 4536.4±234.8 125±10.6对照组 3.8±0.3 76.5±19.3 4276.8±256.9 121±12.5第6个月 ARNI组 4.0±0.9 74.8±27.5 856.3±134.6 107±5.6对照组 4.0±0.4 74.6±20.2 1678.5±209.7 115±13.2

3 讨论

ARNI具有很好的疗效及安全性，但在国内实时研究相对较少，本资料共纳入了80例射血分数降低的心力衰竭患者，在单因素与多因素COX回归分析中发现，性别与射血分数降低心衰患者预后无明显相关，而纵向对比来看，ARNI组在2～4周内基本能达到目标治疗剂量，有研究专门统计过，发现约50%的人群能在10周内达到目标剂量，本研究入选患者入组时平均血压偏高，可能基于这一原因2～4周内达到靶剂量人数比例较高，ARNI治疗6个月后无论是心脏结构、射血分数，还是心功能分级均较起始入组时有明显改善，一定程度上说明ANRI可以逆转心室重构；自身对照来看，服用ARNI前后6MWT存在明显差异，药物服用6个月后6MWT较前明显增加，提示患者的活动耐量有明显提高；而对照组在上述观察指标中前后对比变化并不明显，在与常规药物治疗的对照组横向比较中，作者发现ARNI治疗组患者6个月与1个月的各项观察指标变化值均优于对照组。

在所有观察指标中，间接反映心功能的指标NTProBNP较治疗前下降明显，在PARADIGM-HF试验中，在连续的随访观察中发现，BNP/NT-ProBNP在治疗初期有一定幅度上升，随着心功能改善，NT-ProBNP/BNP水平逐渐降低［4］，本资料未观察到NT-ProBNP上升情况，可能与随访的时间间隔有关。

在心律失常事件随访观察中发现，随着ARNI治疗的持续，ARNI组早期在室速、室颤累计发生率相当，随着患者心功能的稳定，心室机械重构的改善，两治疗组室性心律失常发生率逐渐下降，而ARNI治疗组较对照组下降更为明显，这可能基于心室机械重构的改善进一步改善了心脏的电重构，从而使心脏的电活动逐渐趋于稳定，在心室重构的研究方面，国外也有使用ARNI后患者室速、室颤事件明显增加，而停药后恢复正常个案报道［5］，基于个体差异，部分患者服用ARNI后可能在早期有致心律失常作用。

ANRI最常见的不良事件为症状性低血压，本资料发现服用ANRI至目标靶剂量后患者血压水平逐渐降低，但未有因血压低而停药事件发生，国外有大样本研究提示，ARNI能降低利尿剂的使用剂量，会近一步改善患者心功能［6］。

综上所述，ARNI在射血分数降低心力衰竭患者的应用疗效明确，而长期效果需要更长的随访时间来证实，本资料样本量较少，随访间隔时间窗宽，总体随访时间短，故相关数据统计可能存在偏移，这是本研究的局限性，ANRI在中国人群中的应用包括适合中国人的使用剂量需要更大样本量、多中心、随机双盲研究进一步去探讨。