人工肝血液净化联合康复者血浆治疗2例重型新型冠状病毒肺炎的疗效及预后

马沙沙， 翟蕙， 高春明*， 胡俊锋

(蚌埠医学院 第一附属医院 1.感染科； 2.呼吸科， 安徽蚌埠 233004)

重型/危重型新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)患者病情凶险，病死率高，目前多认为细胞因子风暴(cytokine storm syndrome,CSS)是疾病快速进展和危重症的主要原因，清除体内炎症因子，阻断细胞因子风暴是减少危重症发生、降低病死率的关键.人工肝血液净化技术广泛用于临床各种原因导致的危重症患者的救治，能够有效清除体内各种毒物、代谢产物，并补充身体的有益成分，COVID-19康复者血浆含有特异性中和抗体，有利于清除病毒，本院采用人工肝血液净化联合康复者血浆输注治疗2例COVID-19重型患者，取得较好的临床疗效，现将诊疗情况报告如下.

1 对象与方法

1.1 研究对象

2020年2月18至3月3日蚌埠医学院第一附属医院应急病房收治2例住院患者，诊断和临床分型符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》的新型冠状病毒肺炎重型诊断标准[1].2例患者为男性，均于2020年2月18日收入蚌埠医学院第一附属医院应急病房.病例1，农民，2月6日发病，初为发热、干咳，2d后病情加重，出现胸闷气促、咳嗽咳痰、痰中带血丝.既往体健.入院查体：神清，精神差，未吸氧静息状态下指氧饱和度88%，两肺可闻及湿罗音，左侧明显，心脏、腹部及神经系统检查未见异常.病例2，乘务员，2月9日发病，表现为发热、干咳、乏力、纳差，既往有高血压病、2型糖尿病病史.入院查体：神清，精神萎靡，未吸氧静息状态下指氧饱和度82%，呼吸促，两肺可闻及湿罗音，心脏、腹部、神经系统检查未见异常.

本研究取得蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会批准，符合赫尔辛基宣言原则.

1.2 药物治疗

2例患者均依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[1]治疗方案给予呼吸支持、抗病毒(疗程≤10 d)、人免疫球蛋白、中药、甲强龙(20～40 mg/d，疗程3～5 d)等对症支持治疗.

1.3 人工肝血液净化治疗

1.3.1 仪器与设备

人工肝治疗仪器采用日本旭化成株式会社生产的持续徐缓式血液净化仪ACH-10，置换液采用成都青山利康生产的碳酸氢盐置换液，膜分离器采用日本旭化成生产的OP-08血浆分离器.

1.3.2 治疗模式

血浆置换(PE)联合连续性肾脏替代治疗(CRRT)，置换血浆2 660～3 020 mL，置换液8 000 mL，采用股静脉置管，术前常规应用地塞米松、生理盐水、低分子肝素预冲管路，血液流速为80～120 mL/min.

1.4 血浆输注

2例患者均输注COVID-19康复患者自愿捐献的恢复期血浆200 mL.输注时间为人工肝血液净化治疗24 h后.

1.5 观察指标

患者在行人工肝血液净化治疗前、治疗后及输注康复者血浆后分别采集外周静脉血检测血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)及动脉血检测氧分压等指标，并在住院期间及出院后动态随访肺部影像学检查，观察经过上述治疗后患者氧合指数、炎症因子、血生化指标及肺部影像的变化.

2 结果

2.1 人工肝血液净化可以抑制COVID-19重型患者炎症因子水平

2例患者给予人工肝血液净化PE+CRRT治疗.治疗前谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)指标均正常，前白蛋白(PA)、氧合指数(PaO2/FiO2)明显下降，肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)明显升高，其中1例肌酸激酶同工酶(CKMB)明显升高；治疗后CRP、IL-6、NLR明显下降，氧合指数改善，PA较前明显升高，心肌酶谱指标好转(表1).提示人工肝血液净化可以抑制COVID-19重型患者炎症因子水平、促进疾病恢复.

表1 2例COVID-19重型患者人工肝血液净化联合输注康复者恢复期血浆治疗前后实验室指标比较

2.2 输注COVID-19康复者恢复期血浆可以抑制重型患者炎症因子水平

2例患者输注COVID-19康复者恢复期血浆前氧合指数均较低，CRP、LDH仍较高，PA基本正常，其中1例IL-6仍高，治疗后心肌酶谱变化不明显，CRP、IL-6、氧合指数进一步改善，PA进一步升高，提示输注康复者恢复期血浆可以进一步改善COVID-19重型患者炎症因子水平、促进肺功能恢复.

2.3 肺部影像学改变

2例患者经过呼吸支持、药物、人工肝血液净化联合COVID-19康复者血浆治疗后，肺部影像学显示肺部病变部分逐渐减少，病灶明显吸收(图1、2).

A、B：联合治疗前，肺部磨玻璃影，逐渐进展为两肺多发斑片状、条索状、网格状高密度影、实变影，左肺部分萎陷；C、D：联合治疗后，两肺高密度影、实变影逐渐吸收，转为斑片状、淡薄片状磨玻璃影，左肺体积缩小、部分支气管扩张

A、B:联合治疗前，两肺弥漫渗出、多发密度增高影；C、D:联合治疗后，两肺片状、斑片状渗出逐渐吸收，转为两肺多发淡薄磨玻璃影、胸膜下结节

3 讨论

2019年底暴发的COVID-19具有极强的传染性及较高的发病率，新冠肺炎疫情给人类社会造成了巨大的损失.国内外学者对COVID-19做了大量的研究工作，不断寻求及探讨安全有效的治疗方法，重症COVID-19的救治是诊疗工作的重点和难点.已有研究认为人工肝血液净化或者COVID-19康复者血浆输注对治疗COVID-19重型/危重型患者有效[2-3]，本研究将二者结合以观察人工肝血液净化联合康复者血浆输注对重症COVID-19患者疗效及预后的影响.

目前调查报告显示重型和危重型COVID-19发生率分别为13.8%和6.1%[4]，COVID-19重症化和病情持续进展的主要原因目前认为在于细胞因子风暴，COVID-19感染后机体免疫功能失衡，大量炎症介质和细胞因子释放，并产生级联放大效应，形成CSS，最终导致急性呼吸窘迫综合征和多脏器功能衰竭.CSS在埃博拉病毒、SARS病毒感染中均不同程度存在[5-6].Huang等[7]首先报道在COVID-19患者中，与非ICU患者比较，ICU患者多种细胞因子明显升高，提示ICU重症COVID-19患者可能发生了CSS.IL-6是导致CSS的典型促炎因子，与COVID-19肺炎预后不佳相关[8].北京地坛医院报道NLR可以作为COVID-19发展为重症的独立危险因素[9]，本组2例患者IL-6、CRP和NLR均升高，且伴淋巴细胞减少，表明患者出现免疫失衡和明显炎症反应.

人工肝血液净化技术广泛用于多种重症和危重症患者，包括H7N9禽流感的救治[10].PE联合CRRT是目前常用的联合治疗模式，PE能够全面清除体内各种分子量的炎症介质、毒素和代谢产物，同时补充白蛋白、凝血因子，纠正免疫紊乱，CRRT能够有效清除炎症介质、细胞因子、中小分子有毒有害物质等，调节水、电解质和酸碱平衡紊乱，两者联合能够有效阻断CSS.国家卫生健康委员会《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[11]中首次提到可以运用血液净化技术治疗危重症患者，在之后更新的诊疗方案及专家共识中对血液净化技术应用有了更明确的建议，条件许可时，对于存在高炎症反应的患者可行PE或基于CRRT的联合治疗[12].本院在氧疗和药物治疗基础上，采用人工肝血液净化技术对2例符合重型COVID-19标准的患者进行治疗，结果发现治疗后2例患者炎症反应指标IL-6、CRP、NLR均明显降低，CK、CK-MB、LDH逐渐降低，PA明显升高，电解质酸碱紊乱改善，尤其是纠正低钾、低磷作用明显，氧合指数逐步改善，肺部病灶逐渐吸收.表明人工肝血液净化疗法能够较快清除炎症细胞因子，改善机体内环境.

COVID-19目前无特效抗病毒药物，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[1]开始将COVID-19康复者血浆治疗纳入重型及危重型患者治疗方案中.康复者血浆最早用于埃博拉的治疗，同时基于SARS、H5N1治疗经验[13-14]，本文2例患者均于血液净化治疗1 d后输注COVID-19康复者血浆200 mL，结果显示CRP、IL-6、氧合指数进一步改善，PA明显升高，临床症状好转.病毒感染康复期的患者血浆含有高效价的抗COVID-19多克隆抗体，中和抗体与病毒结合并防止新一轮的感染，从而减少杀伤T细胞对免疫系统的反复刺激，避免CSS的发生，缩短病程[15].另外，目前多数专家对糖皮质激素治疗重型/危重型COVID-19持谨慎观点，本组2例患者短程(3～5 d)给予小剂量甲强龙减轻炎症反应，促进肺部渗出病灶吸收，且未发生激素相关不良事件，因此认为早期、短程及小剂量应用激素是安全、有效的.

综上所述，呼吸支持、药物、人工肝血液净化联合康复者血浆输注等综合治疗可有效阻止重型COVID-19病情快速进展，促进患者早日康复，缩短住院时间.