丙酚替诺福韦联合乙肝免疫球蛋白对阻断乙肝病毒高载量孕妇母婴传播的效果观察

余海平，严红旗

1.南昌大学江西医学院感染科，南昌 330006；2.黎川县人民医院，江西 黎川 344600

乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）具有传染性，可通过母婴途径传播。母婴途径传播的主要方式包括宫内传播、分娩期传播及产后传播，其中宫内传播的阻断难度最高［1］。目前，临床为阻断HBV 母婴传播，多采用双重免疫方案，常用药物包括乙肝免疫球蛋白（Hepatitis B Immunoglobulin，HBIG）和替比夫定等，将这些药物与乙肝疫苗联合使用，阻断HBV 母婴传播效果较好，可对多数胎儿达成接近100%的保护［2,3］。但有关文献指出，HBV DNA＞106 IU/L 的孕妇具有较高的母婴传播风险，采用常规双重免疫治疗方案往往难以获得理想效果，新生儿仍存在较高的HBV 感染风险［4］。此外，受HBV 持续感染影响，孕妇肝功能可出现持续性损伤，增加不良预后风险。针对此情况，临床应对HBV 病毒高载量孕妇实施了更为积极有效的抗病毒治疗。有关文献指出，丙酚替诺福韦对阻断HBV 母婴传播途径有较好效果［5］。鉴于此，本研究以医院收治的HBV 高载量孕妇为研究对象，进一步观察丙酚替诺福韦联合HBIG 对阻断HBV 高载量孕妇母婴传播的效果，具示如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择本院2017 年2 月—2019 年2月收治的70 例HBV 感染高载量孕妇为研究对象，采用随机数表法分为对照组和观察组各35 例。对照组：年龄22～38 岁，平均（29.57±6.21）岁；孕周24～28 周，平均（26.12±1.58）周。观察组：年龄23～39 岁，平均（30.14±6.07）岁；孕周22～28 周，平均（25.93±1.25）周。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准，参与孕妇及家属知情同意。

1.2 纳入及排除标准（1）纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）》［6］中HBV 诊断标准；②孕妇经乙肝表面抗原（HBsAg）、E 抗原（HBeAg）检查均显示阳性；③HBV DNA 水平＞106 IU/mL。（2）排除标准：①决定终止妊娠的孕妇；②合并甲型肝炎病毒感染的孕妇；③既往有先兆流产史的孕妇；④对本研究药物有过敏反应的孕妇。

1.3 治疗方法两组孕妇均于孕28、32、36 周时给予HBIG（四川远大蜀阳药业有限责任公司，国药准字S19993044，规格：100 IU/mL）肌肉注射，剂量为200 IU/次，三个时间段各注射1 次。胎儿娩出后，给予HBIG 肌肉注射，剂量为100 IU/次。胎儿娩出后1 个月，给予乙肝疫苗［北京亚东生物制药（安国）有限公司，国药准字S19990072，规格：10 μg/0.5 mL］注射。对照组：孕28 周给予替比夫定片（北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028，规格：600 mg）口服，600 mg/d。观察组：孕28 周给予富马酸丙酚替诺福韦片（Gilead Sciences International Ltd.，注册证号H20180060，规格：25 mg）口服，300 mg/d。两组孕妇均不进行母乳喂养，治疗至产后4 周。

1.4 评价指标（1）谷丙转氨酶（ALT）及HBV DNA水平：分别于治疗前1 d、预产期前3 d 抽取孕妇空腹肘静脉血5 mL，以3 000 r/min 的速度离心15 min，取血清，采用洛阳华美生物工程有限公司提供的试剂盒检测ALT 水平及HBV DNA 水平，其中ALT 检测方法为速率法，HBV DNA 检测方法为实时荧光定量PCR 法。（2）记录并比较两组治疗期间不良反应（肾功能不全、胆汁酸升高、胎儿畸形、贫血）发生情况，其中肾功能不全为血肌酐、尿素氮正常，肾小球滤过率为50～80 mL/min；胆汁酸升高为血清总胆汁酸＞10.0 μmol/L；胎儿畸形以分娩结果评估；贫血为血红蛋白＜110 g/L。（3）随访1 年，比较两组HBV 母婴阻断效果。抽取婴儿空腹肘静脉血3 mL，以5 000 r/min 的速度离心8 min，取血清，采用洛阳华美生物工程有限公司提供的试剂盒检测血清HBsAg、HBeAg、乙肝表面抗体（HBsAb）、乙肝E 抗体（HBeAb）、乙肝核心抗体（HBcAb）及HBV DNA 水平，检测方法为酶联免疫吸附试验。记录HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb 及HBcAb 阳性率及HBV DNA≥100 IU/L 发生率。HBsAg＞0.5 ng/mL，HBeAg＞0.5 PEl/mL，HBsAb＞10 mIU/mL，HBeAb＞1.5 P/mL，HBcAb＞0.9 PEl/mL，均判定为阳性。

1.5 统计学方法采用SPSS 24.0 处理数据。计量资料全部经正态性检验，符合正态分布以（）表示，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验；百分比表示计数资料，用χ2检验，若期望值＜5，则采用连续校正卡方检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组ALT 及HBV DNA 水平比较治疗前1 d，两组ALT 水平及HBV DNA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；预产期前3 d，两组ALT、HBV DNA 水平均较治疗前1 d 降低，且观察组各指标水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组ALT及HBV DNA水平比较（，n=35）

表1 两组ALT及HBV DNA水平比较（，n=35）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.2 两组治疗期间不良反应比较治疗期间，两组肾功能不全、胆汁酸升高、胎儿畸形及贫血发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组治疗期间不良反应比较（n=35）例（%）

2.3 两组HBV 母婴阻断效果比较随访1 年后，两组婴儿HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性率及HBV DNA≥100 IU/L 占比比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组HBV母婴阻断效果比较（n=35）例（%）

3 讨论

围产期HBV 感染是一个严重的全球性健康问题，对母体及新生儿均可造成较高预后风险，尽管实施被动及主动免疫预防，仍难以改善此情况［7］。主要原因在于，HBV 可突破胎盘屏障，有发生宫内传播的风险，胎儿也可发生HPV 感染，预后风险高。目前主要将双重免疫治疗方案用于阻断HBV 母婴传播，以降低新生儿HBV 感染率。HBIG 是治疗HBV 的有效药物，临床应用广泛，作用机制主要为调节机体免疫状态，抑制炎症因子分泌，促使孕妇对HBV进行清除，从而减少孕妇血液中的病毒载量，使穿过胎盘进入胎儿体内的HBV 减少［8］。但有关研究认为，HBIG 仅可在一定程度上阻断HBV 母婴传播，对HBV 高载量孕妇往往疗效不理想［9］。

除对HBV 孕妇进行合理治疗外，还需考虑所用药物对HBV 母婴阻断的效果，在常规采用HBIG治疗基础上加用抗病毒药物，可进一步减少HBV母婴传播，或完全阻断HBV 母婴传播，但目前该用药方案对高病毒载量孕妇的有效性尚待探讨［10］。有关研究对HBV 病毒高载量孕妇采用富马酸替诺福韦治疗，证实新生儿结局较好，母体无明显药物不良反应，母婴阻断成功率较为理想［11］。该结果也证实了替诺福韦在HBV 高病毒载量产妇中的高应用价值。

本研究结果显示，分娩前3 d，两组ALT 及HBV DNA 水平均较治疗前1 d 降低，且观察组低于对照组。ALT 广泛存在于肝细胞内，主要参与人体蛋白质新陈代谢，是肝功能检查的重要指标之一，ALT 水平升高可反馈肝功能受损程度［12］。结合本研究结果不难发现，丙酚替诺福韦与HBIG 联合用药方案均可促进HBV 患者肝功能恢复，减少病毒载量。究其原因在于，替诺福韦是核苷酸类逆转录酶抑制剂，口服丙酚替诺福韦后，药物经细胞激酶磷酸化作用生成核苷，核苷可与天然脱氧核糖底物竞争性结合，发挥抑制HBV 复制的功效，具有较高的抗病毒活性，进而可快速帮助HBV DNA 载量降低［13］。而随着HBV DNA 载量的降低，病毒对HBV 患者肝细胞的损伤减轻，因而HBV 患者肝功能较好［14］。此外，在不良反应方面，本研究结果显示，两组治疗期间肾功能不全、胆汁酸升高、胎儿畸形及贫血发生率比较均无明显差异，提示丙酚替诺福韦联合HBIG 治疗HBV 病毒高载量孕妇均有较高的安全性，这与刘玉琴等［15］的研究结论一致。该研究指出，口服替诺福韦安全性较好，且对HBV母婴传播有较高的阻断成功率。本研究结果还显示，随访1 年后，观察组婴儿HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb、HBcAb 阳性率及HBV DNA≥100 IU/L 占比略低于对照组，证实丙酚替诺福韦联合HBIG 对HBV 病毒高载量孕妇和胎儿均有积极影响。这与丙酚替诺福韦具有较高抗病毒活性带来的产前阻断HBV 病毒传播效果较好有关［16］。将替诺福韦与HBIG 联合使用，可发挥协同作用，HBV 患者的用药安全性好，可更有效地抑制HBV 复制，在一定程度上减轻HBV 母婴传播风险［17］。但替诺福韦由富马酸替诺福酯水解而成，用药后经肾脏排泄，对不同个体HBV 患者有一定的血药浓度差异，如何对HBV 患者进行个性化给药，是未来需要进一步考虑的问题［18］。本研究选取病例数较少，且未对孕妇预后进行研究分析，结论有一定局限性，还应扩大研究病例数，延长随访时间，增加研究指标，以进一步证实丙酚替诺福韦联合HBIG 在HBV 病毒高载量孕妇中的应用价值。

综上所述，丙酚替诺福韦联合HBIG 对阻断HBV 病毒高载量孕妇母婴传播有一定效果，可改善孕妇的肝功能，减少病毒载量，且用药安全性较好，临床应用价值较高。