恶性淋巴瘤的精准治疗进展

刘巧庆 朱玲 廖阳 陶丽菊

【关键词】 淋巴瘤;恶性;复发/难治;精准治疗;靶向/免疫治疗

中图分类号：R733.1   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.12.015

恶性淋巴瘤在血液肿瘤中的发病率位列第一，是世界发病率较高的十大肿瘤之一，近年来发病率仍在持续升高，其亚型众多，且具有较高的异质性[1]。按照其病理类型，可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。既往治疗淋巴瘤的手段包括外科手术、放疗、化疗，但复发/难治一直是较为棘手的难题。近年来靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等的发展，给淋巴瘤患者带来新的曙光。相较于传统治疗直接杀灭肿瘤细胞，这些治疗方法则通过特定通路增强免疫细胞的抗肿瘤效应发挥作用。这些药物干预也推动了精准靶向治疗和个体化治疗的发展。现分析近年来多种精准治疗方法在恶性淋巴瘤中的研究成果。

1 单克隆抗体靶向制剂

1.1 单克隆抗体

随着抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的问世，B-NHL成为第一个用免疫治疗剂成功治疗的恶性肿瘤[2]。从利妥昔单抗、奥法木单抗（ofatumumab），到如今的阿妥珠单抗（Obinutuzumab，GA-101），其抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）和吞噬作用更强，B细胞杀伤力更大，并改善部分患者的预后[3～4]。一项容纳1202名滤泡型淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）患者的研究显示，基于Obinutuzumab的化疗导致的进展、复发及死亡风险明显低于基于利妥昔单抗的化疗，患者无进展生存期更长，但较之更易产生严重不良事件[5]。目前有很多的单克隆抗体还在临床试验阶段，相信这些单克隆抗体会使更多恶性淋巴瘤患者从中受益。

1.2 单抗-药物耦联物（antibody-drug conjugate，ADC）

Brentuximab vedotin（Bv）是抗CD30单抗和微管生成抑制剂（monomethyl auristatin E，MMAE）的耦联产物，通过破坏细胞内微管系统，发挥靶向杀伤CD30阳性细胞的作用。其在复发难治性HL（r/rHL）方面取得较好的疗效，在晚期经典HL患者治疗中，Bv联合阿霉素、长春新碱、达卡巴嗪（AVD）使用，患者完全缓解率达96%，预估5年PFS和OS分别为92%和100%，且肺毒性较小[6]。COLE等[7]通过研究发现，小于30岁的复发/难治HL患者对使用Bv与吉西他滨联合治疗，显示出良好的耐受性及疗效。Polatuzumab vedotin（Pola）是一种靶向CD79b的抗体-药物耦联剂，现被美国FDA和欧洲药品管理局批准用于复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/rDLBCL）的突破性治疗。MATASAR等[8]研究显示，使用Pola联合利妥昔单抗和苯达莫司汀治疗，可明显提高r/rDLBCL患者CR率，显著延长患者疗效持续时间（DOR）及OS，其中18%的患者DOR大于20个月。但需注意其不良反应发生。根据一项研究显示，对45例NHL患者使用Pola单药治疗，3～4级不良事件的发生率为58%，其中最常见的是中性粒细胞减少、贫血和外周感觉神经病变，这种情况在联合利妥昔单抗使用时更严重（77%）[9]。

1.3 双靶点特异性抗体

双靶点特异性抗体是一种以T细胞作为衔接器的新型免疫治疗分子，Bispecific T-cell engager（BiTE）是其具有代表性的亚型，它由柔韧性链接及肽链接两种单链可变区片段（single-chain variable fragment，ScFV）组成，因此T细胞上的 CD3 分子复合物可与靶细胞的表面抗原CD19特异性结合，从而高效精准地发挥作用。Blinatumomab作为最早应用于临床试验的BiTE抗体药物，能够高效杀灭CD19阳性的肿瘤细胞[10]。2014年被美国FDA批准用于治疗成人复发/难治性B淋巴细胞白血病（B-ALL）中费城染色体阴性患者，且其显著疗效同样被证实在B-NHL患者中。GOEBELER等[11]对76例复发/难治性NHL患者应用Blinatumomab单药治疗，总体有效率达69%，中位反应持续时间为404 d。此外，作用于CD20/CD3的双特异性抗体mosunetuzumab（Mosun）和epcoritamab在B-NHL患者中已显示出较好的有效性和安全性。

2 免疫检查点抑制剂

T细胞是机体抗肿瘤免疫的主要效应细胞。其可通过不同的信号配体与其表面的受体结合从而被激活发挥抗肿瘤作用。免疫系统中存在的起负反馈作用的抑制性调节通路被称为免疫检查点，对维持自身免疫耐受和调节组织生理免疫反应的持续时间和幅度、减少自身组织损伤至关重要[12]。肿瘤则能利用这一机制进行免疫抵抗和逃逸。由于许多免疫检查点是由配体-受体结合发挥作用，所以容易被抗体阻断或被配体或受体重组形式调节。目前研究机制较明确的免疫检查点配体或受体制剂包括程序性细胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）阻断剂[13]和第一个获美国FDA批准上市的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic-T-lymphocyted anti-gen-4，CTLA-4）抗体。在肿瘤微环境中，T细胞被诱导高表达PD-1，其配体PD-L1则在肿瘤细胞中高表达，导致PD-1/PD-L1通路不断被激活，抑制T细胞增殖、活化、细胞因子的释放，从而产生免疫逃逸[14～15]。目前，PD-1单抗nivolumab和pembrolizumab已被美国FDA批准上市并用于淋巴瘤的相关治疗[16]。

2.1 nivolumab

ANSEL等[14]对23例接受过重度治疗后的r/rHL患者使用nivolumab单药治疗，其客观缓解率为87%，其中CR为17%，PR为70%。余下13%患者病情稳定，24周时PFS为86%。3级药物相关不良事件发生率为22%。另一项多中心、单臂Ⅱ期临床试验显示ORR为66.3%，进一步证实了nivolumab的疗效[17]。但其在复发/难治B-NHL应用的总体反应率（20%～40%）與其他实体肿瘤相似，并未达到HL的显著疗效[18]。

2.2 pembrolizumab

ARMAND等[19]对入组31例Bv治疗后病情进展的cHL患者按照每2周10 mg/kg的剂量进行pembrolizumab单药治疗，结果显示，ORR为65%，其中CR为16%，PR为48%。24周时无进展生存率为69%。16%的患者出现3级不良事件，无4级不良事件或与治疗相关的死亡。另一纳入210例r/rHL患者的Ⅱ期临床试验显示，ORR为69%，CR为22.4%。其中常见不良反应为甲减（12.4%）和发热（10.5%）[20]。相关试验显示，与nivolumab相比，pembrolizumab的不良事件发生率更低，患者更易耐受。

3 嵌合抗原受体T细胞免疫治疗

T细胞在肿瘤的免疫应答中有极强的抗肿瘤效应，但因免疫逃逸及免疫耐受机制的存在，可使肿瘤细胞成功躲避T细胞的攻击。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）通过体外基因重组技术，将能识别肿瘤特异性靶抗原的单链可变片段ScFv、保证稳定的跨膜结构域和胞内T细胞信号转导域合成重组质粒，再将其转染到受者T细胞，激活T细胞表达肿瘤抗原受体，破坏免疫逃逸及免疫耐受机制，从而杀灭肿瘤细胞，且不受主要组织相容性复合物分子限制[21～22]。这些经过转染、纯化、大量扩增的T细胞，即为CAR-T细胞。CAR-T疗法是2008年由美国科学院院士Carl June教授和他的团队开创，2014年7月美国FDA授予其开发药物CTL-019以“突破性疗法认定”。一项Ⅱ期JULIET临床试验显示[23]，患者ORR为55%，CR为40%，6个月PFS和OS分别为73.5%和64.5%。另一项Ⅰ/Ⅱ期ZUMA-1研究结果显示[24]，其ORR为82%，CR为58%，中位持续时间为8.1个月，18个月PFS和OS分别为44%和59%。基于上述两项研究，目前美国FDA已批准两种CAR-T细胞疗法上市，分别为Kymriah（CTL-019，tisagenlecleucel）和Yescarta（KTE-C19，Axi-cel，axicabtagene ciloleucel）。

Axicabtagene ciloleucel为FDA批准的首个用于r/rDLBCL的CD19单抗CAR-T药物，其Ⅰ/Ⅱ期ZUMA-1临床研究显示[25]，患者ORR为83%，CR为58%，中位有效时间11.1个月。48%的患者出现3级或更严重的不良反应，其中细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）和严重的神经事件分别为11%和32%。在SCHUSTER等[26]的一项JULIET研究中，共93名r/rDLBCL患者接受Tisagenelecleucel（CD19单抗CAR-T）输注，其ORR为52%，CR为40%。初步缓解后12个月，无复发生存率为65%（CR为79%）。3～4级CRS为22%、神经系统事件为12%。

CAR-T疗法的过程精密且复杂，首先需要对患者的外周血单个核细胞进行T细胞活化，随后进行转染、克隆，最后在进行CAR-T细胞输注前，还需通过化疗对患者进行淋巴细胞清除，输注后需严密监控，谨防不良反应事件，如“肿瘤之外的打靶反应”、CRS和CAR-T细胞相关性脑病综合征[27]。研究显示[28～29]，CAR-T细胞的质量而非输注剂量，可能是影响CAR-T治疗效果的关键，这也是其产品标准化和商业化面临的挑战。由于免疫微环境的抑制作用，CAR-T治疗淋巴瘤的疗效不如急性白血病，但对于淋巴瘤多次复发、带有预后较差的基因突变、标准化疗无反应及自体干细胞移植后复发的淋巴瘤患者，尤其是高危患者，CAR-T治疗能使其得到缓解，并且安全可控[30]。目前，在NHL中针对CAR-T治疗的其他靶点有CD30、CD20、kappa轻链抗原、CD22等，但在淋巴瘤中研究最广泛的靶点还是CD19[31]。

4 其他靶向药物

4.1 Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂

BTK酶在B细胞的成熟、发育、发挥功能方面起关键作用，第一代BTK酶抑制剂Ibrutinib单药或联合利妥昔单抗在复发难治套细胞淋巴瘤（r/rMCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗上取得革命性的进展[32]。目前第二代BTK抑制剂acalabrutinib、zanubrutinib等药物具有更高的BTK选择性，不良反应更小，但大多不能克服Ibrutinib耐药的常见机制。WANG等[33]对124例r/rMCL患者口服acalabrutinib，其中ORR为81%，CR为40%。另一项对91例CLL/SLL患者使用zanubrutinib治疗研究显示[34]，ORR为84.6%，中位随访15.1个月后，CR为3.3%，ORR为59.3%。

4.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）

西达苯胺是为数不多的被批准用于治疗T细胞淋巴瘤（T-NHL）的药物，并且为我国自主研发。其单药治疗复发难治性T-NHL的总有效率为47%，联合化疗时，总有效率可达60%[35]。因大多数B-NHL包含组蛋白修饰酶的突变，故西达苯胺在治疗B-NHL方面也有不错的疗效。

4.3 BCL2抑制剂

BCL2与恶性细胞的凋亡有关。Venetoclax可靶向作用于BCL2，从而诱导肿瘤细胞的凋亡，且安全可控。ROBERTS等[36]研究发现，在116名接受Venetoclax治疗的复发难治CLL/SLL患者中，79%的患者有反应，完全缓解率为20%，5%的患者无微小残留病灶。

4.4 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂

PI3K-AKT-mTOR通路在细胞的生长、发育、凋亡中起重要作用。PI3K包括3类，目前研究最透彻、与人类肿瘤关系最密切的是Ⅰ型PI3K。Idelalisib被批准用于治疗复发性CLL、FL和SLL，但需警惕其治疗相关致死性严重毒性。新一代PI3K抑制剂copanlisib、duvelisib、umbralisib（TGR-1202）相較Idelalisib的半衰期更长，且安全性良好。

惡性淋巴瘤的治疗目前已由单靶点、单机制向多靶点、多机制转变，疗效差异与疾病本身的高度异质性有关，难治、复发仍是需要解决的难点。随着技术的不断发展，更多新的靶点被探索，并且开发出相应的治疗方法，进一步提高疗效。正是这些新型药物的不断涌现，才使得非化疗治疗淋巴瘤有了可能。结合这些靶点与患者临床特点，选择合适的被治疗者、最优的剂量及有效组合制定个体化治疗方案，使得疗效最好、毒副作用最小，这些都值得我们进一步探索。

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（收稿日期：2021-07-14 修回日期：2021-08-06）

（編辑：梁明佩）