三氧化二砷注射液在复发难治性实体瘤中的临床应用

张 燕，张丰林，唐 炜，李 敏

（安徽省马鞍山市人民医院肿瘤科，安徽 马鞍山 243000）

肿瘤治疗时代已经进入精准医疗时代，但精准医疗目标人群仍有为相关靶基因改变人群，且在我们中国，一个发展中国家，高额医疗费用仍让不少患者望而却步。三氧化二砷是砒霜主要成分，70年代后，我国学者单用其注射液用于急性早幼粒细胞白血病的治疗取得显著疗效，许多学者尝试将其用于其它恶性肿瘤的治疗。随着研究的不断深入，证明三氧化二砷具有良好的抗肿瘤作用，而且被广泛应用于白血病、骨髓瘤、肝癌等肿瘤的治疗，取得了良好的临床效果。大量体内和体外实验研究证明，三氧化二砷对实体瘤同样有显著治疗效果，但在多种实体瘤中临床疗效仍无大规模临床研究加以验证。本项目将三氧化二砷应用于多种复发难治性实体肿瘤，观察其疗效及相关毒副反应，拟为肿瘤患者提供一种有效且经济治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年9月-2018年9月期间，在我院治疗的复发难治性肿瘤患者35例为研究对象，男性19例，女性16例，平均年龄为46.3±12.9岁。疾病类型：胃癌2例，肺癌2例，乳腺癌4例，结肠癌4例，胰腺癌2例，胆管癌2例，卵巢癌1例，肝癌18例。均经病理确诊，且均为Ⅳ期肿瘤患者，其中肺转移20例，肝转移19例，腹腔淋巴结转移12例，骨转移7例。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①均接受二线及二线以上药物治疗后失败；②预计生存期＞3个月；③均签署知情同意书；④ECOG PS 0-3分。排除标准：精神疾病、严重肝肾功能障碍、认知障碍、心肺功能不全、心血管疾病者及孕期或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

所有患者均接受三氧化二砷治疗，0.1 mg/(kg.d)，加入生理盐水或5%葡萄糖注射液250 ml中，静脉滴注d1-10，21 d一周期，期间给予最佳支持治疗及不良反应对症处理等。两周期后评估疗效。

1.4 观察指标

参照实体肿瘤疗效标准评价患者治疗效果。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。统计用药期间患者血液毒性与非血液毒性发生率，包括骨髓抑制、肝肾功能损伤、乏力、皮肤反应、心脏毒性等用药相关性不良反应。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对数据进行分析处理。

2 结 果

2.1 临床疗效

经治疗，35例患者中，ORR为5.7%，DCR为37.1%，见表1。

2.2 不良反应

谈及三氧化二砷，即砒霜，毒性让人堪忧，但非胃肠道给予治疗，毒副反应相对不高，此研究中观察毒性如下：少数患者（7例，20%）出现皮肤粗糙，色素沉着，瘙痒等不适，给予局部外抹治疗后均好转；胃肠道反应出现频率较高（26例，74.3%），表现恶心呕吐、味觉改变，多Ⅰ～Ⅱ度，对症治疗好转，不影响疗程；部分患者（8例，22.9%）出现肝功能轻度异常，给予保肝治疗后好转，未发现肾功能异常患者；骨髓抑制有两例出现Ⅲ度白细胞减少，给予升白细胞处理后好转，未出现感染。一例患者出现轻度ST-T改变。

表1 各复发难治性肿瘤疗效（n）

3 讨 论

三氧化二砷用于临床治疗已经有多年历史，有毒性的药物合适剂量就是好药。做为传统老药，抗肿瘤作用机制仍不明确，仍有不少学者不断探索，通过大量临床前研究及临床实践，探索及在抗肿瘤治疗中的作用及机制。

三氧化二砷有多种抗肿瘤机制：①其所含的砷离子能与体内酶蛋白中的羟基和巯基结合，致DNA合成及修复异常；②肿瘤有着不同与正常细胞的分化行为，有研究发现[1]三氧化二砷对人鼻咽低分化鳞癌细胞有诱导分化作用，改善肿瘤细胞恶性生物学特性。③多项临床前研究显示[2-4]三氧化二砷有促进多种肿瘤细胞凋亡作用。④血管新生与肿瘤发生发展密切相关，研究发现三氧化二砷可抑制血管内皮生长因子等作用，并且在胃癌细胞株中[5-6]证实三氧化二砷可将肿瘤血管内皮生长因子及其受体表达下调，从而达到抑制肿瘤新生血管生成作用。⑤多药耐药是肿瘤治疗过程中棘手而现实存在问题，三氧化二砷与铂治疗卵巢癌[7]，发现可提高铂类药物抗肿瘤活性。

由于三氧化二砷具有多种抗肿瘤作用机制，不断有学者探索其在实体肿瘤中的疗效，并取得一定临床疗效。三氧化三砷对于晚期肝癌患者可改善症状及疼痛[8]，并延长患者的总生存[9]。同时，胰腺癌[10]、黑色素瘤[11]、直肠癌[12]、食管癌[13]、肾癌[14]，胸腺瘤[15]等瘤种中均有一定疗效，且毒副反应轻微，是一种有前景且经济的抗肿瘤药物。

但目前临床研究样本量仍较少，经验不足。复发难治性实体瘤在临床中无标准治疗方案，且多种治疗效不佳，因此进行此项临床研究拟观察三氧化二砷对难治性实体瘤的临床疗效及安全性。我们观察到三氧化二砷注射液有一定临床抗肿瘤作用，且可缓解部分患者癌痛，有一定临床疗效。同时毒副反应主要有恶心呕吐等胃肠道反应、骨髓抑制、皮肤不适及肝功能损伤，对症处理均可改善。

当然本研究例数少，病种较杂，但仍可看出三氧化二砷临床应用中的曙光，可进一步扩大病例数，并分瘤种进一步观察。