运动干预阿尔茨海默病机制的研究进展

董培海，李思琦，朱 磊

（曲阜师范大学 体育科学学院，山东 济宁 273100）

据报道，美国在2000年至2018年之间，中风、艾滋病和心脏病所致死亡人数降低，而阿尔茨海默氏症（Alzheimer's disease，AD）的死亡人数增加了146.2%。在美国，65岁以上人群的AD患病率约为10%，85岁以上人群的AD患病率约为32%，95岁以上人群的AD患病率约为50%。2019年，超过1 600万家庭成员和护理人员为痴呆症患者提供了约186亿h的护理。这项护理的价值将近2 440亿美元。到2020年，针对65岁及以上痴呆症患者的医疗保健、长期护理和临终关怀服务总付款估计将达到3 050亿美元［1］。随着中国老龄化程度增加，国内研究人员推测［2］，到2050年，中国老年人口规模将达到4.51亿，老年痴呆人口1 974万人。

运动有助于改善认知，预防AD［3-5］。全球有三分之一的成年人未达到国际体力活动的标准［3，6］，据估计，全球13%的AD病例病前会缺乏运动，在美国和欧洲分别高达21%和31%［6］。研究指出，体育锻炼可提高认知能力［7］，有助于预防AD，并在一定程度上起到治疗效果［3］。荟萃分析报告指出运动对认知功能和日常生活能力都有一定改善［7］。AD患者接受运动治疗后显示出其认知功能、日常生活活动、精神状态和身体功能都有改善［8］。虽发现运动对AD有改善作用，但其潜在机制仍不确定。遗传和环境因素，以及基因突变都会造成AD［9］。鉴于AD的多因素性，本研究旨在阐明体育锻炼通过影响不同分子之间的复杂相互作用，来改善AD。

1 阿尔茨海默病及致病机理概述

阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，约占所有老年痴呆病例的60%～70%［10］，并已成为继心脑血管疾病和肿瘤后第3大危及人类生命的疾病。AD症状在临床上可以分为3个阶段，即轻度AD、中度AD和重度AD［11］。在轻度AD时，健忘、迷路、交流障碍和情绪易波动，易被忽视。中度AD时，更加健忘，时间概念与方向感丢失，洗护、进食需要人帮助才能顺利完成，行为异常，会出现徘徊、反复提问、喊叫、睡眠紊乱、幻觉等。重度AD时，病人行动和日常几乎要完全依赖他人。造成该症状的机制较多，随年龄增加机体的衰老和遗传是主要原因。

1.1 衰老是AD发病的风险因素

在美国，65岁以上人群的AD患病率约为10%，85岁以上人群的AD患病率约为32%，95岁以上人群的AD患病率约为50%［1］。在AD大脑中，神经元也表现出老化特征，如基因组分子完整性的失稳，端粒长度减少，表观遗传学特征改变和线粒体功能障碍［12］。主要机制是衰老和遗传同时还会伴随Aβ产生和清除机制之间动态平衡的丢失以及蛋白质错误折叠，聚集和随之而来的Aβ斑块在细胞外积聚［13］。在早发性AD（EOAD，发病年龄小于65岁）中，这种失衡主要是由于淀粉样蛋白生成途径的遗传驱动失调导致Aβ的过量生产所致［14］。在迟发性AD（LOAD，发病年龄为65岁或65岁以上）中，大脑Aβ生成过多，清除不足带来的总体损害［15］。

1.2 遗传是AD发病的关键因素

1）EOAD占所有AD病例的5%至6%，表示出明显的遗传性［16］。尤其是3个EOAD基因：淀粉样蛋白前体蛋白（APP）、早老1和2（PSEN1和PSEN2）。PSEN1和PSEN2为常染色体显性性状，表现出高突变性［17-19］。目前，已经在APP，PSEN1和PSEN2基因之间记录了300多个常染色体显性突变［20］。但研究到目前为止，仍无法解释大多数非家族性或散发EOAD形式患者的基因［16，21］。

2）LOAD形式是多基因调控影响，一些方法促进了对与AD病因有关的疾病发病机理的研究，通过大规模基因组学研究，包括全基因组关联研究（GWAS），GWAS的荟萃分析和下一代测序分析（NGS），发现载脂蛋白E（APOE；染色体19q13.2位点）就属于LOAD的关键遗传风险基因［22］。Aβ相关通路受APOE亚型差异调节。尽管遗传因素在AD的发展中起着主要作用［1］，但仍有一些表观遗传修饰（例如DNA甲基化，组蛋白修饰等）会是其病因［23］。

2 运动通过多种分子途径对阿尔茨海默病的影响

AD致病机制是多因素的，为此进行了全面的文献收集，最终确定了以下分子途径：1）免疫系统；2）神经血管单元；3）神经元凋亡；4）神经元信息传递。多项研究发现运动可以对AD有一定程度改善，而运动对AD改善的具体途径仍不明了，现归纳分析出运动通过多种分子途径对AD的改善。

2.1 运动通过免疫系统对AD的影响

2.1.1 免疫系统与AD的关系

与AD相关密切的免疫细胞为胶质细胞，胶质细胞包括2种亚型，即星形胶质细胞和小胶质细胞。星形胶质细胞是一种多功能细胞，主要在神经传递、突触代谢与强度中起作用，星形胶质细胞通过调节突触进而对AD进行调控［24］。小胶质细胞在中枢神经损伤时起到神经保护作用，占全部脑细胞的12%左右［25］，小胶质细胞除了具有免疫细胞功能外，还可以通过诱导吞噬作用清除并提供营养来维持神经元的稳态和中枢神经系统可塑性，从而保护大脑。而且，它们在神经炎性过程中具有重要作用［26］。小胶质细胞激活在AD的早期对清除细胞外Aβ斑块至关重要［24］。这种激活表现出高度的异质性，可以分为两种激活表型M1和M2。基于激活的特定表型，小神经胶质细胞可表现出细胞毒性或神经保护作用［17-18］：1）M1为促炎表型，通过释放促炎细胞因子（如白介素-1β（IL-1β），IL-6，IL-12）诱导炎症反应因子α（TNF-α）生成［17-18］；2）M2为抗炎表型，其特征在于产生抗炎细胞因子IL-4，IL-10和IL-13［18］。AD的共同病理特征是由Aβ斑块和一氧化氮在内的神经毒性分子激活小胶质细胞，进而会增加促炎介质的表达（例如，IL-6，IL-1β）［27-28］。当大量产生时，这些细胞毒性分子会损伤神经元［28］。受伤的神经元释放出与损伤相关的因子，被小胶质细胞识别，从而再次触发了它们被激活。这创造了一个自我延续的循环，加剧了神经退行性变，并诱发了慢性神经炎症状态，从而加剧了疾病的发展［27］。除小胶质细胞外，星形胶质细胞也被损伤或Aβ激活，分泌促炎性细胞因子（例如IL-1，IL-6或TNFα）。已报道在AD患者大脑中，反应性星形胶质细胞在Aβ斑块周围大量积聚［26］。

2.1.2 运动通过免疫系统对AD的干预

关于运动对免疫系统的影响已有大量证据［29］。例如，长时间的高强度运动可能会降低免疫系统，而中等强度的常规运动则具有有益的作用［30］。急性运动可以诱发氧化应激，并促进炎症［19］。而经常运动可以减弱炎症反应，并可能上调内源性抗炎反应［19］。事实上，运动已被证明可以通过减少炎性细胞因子的表达来抑制小胶质细胞活化和改善AD的发病［27，31］。在AD的大鼠模型中，定期运动促进了小胶质细胞从M1到M2的极化并改善了认知功能［21］。锻炼还增强在组织的神经营养因子，例如脑源性神经营养因子（BDNF）的水平［27，30］，它主要是由脑的小胶质细胞和星形胶质细胞产生［31］。已知BDNF可以降低细胞因子（如TNF-α）的水平，从而通过减少神经炎症来减轻AD症状［27］。一些研究表明，体育锻炼还会减少AD中Aβ斑块的积累和tau蛋白过度磷酸化的水平［32］。

2.2 运动通过神经血管单元对AD的影响

2.2.1 神经血管单元与AD的关系

神经血管单元维持大脑内稳态，主要涉及神经元，神经胶质细胞，内皮细胞和平滑肌细胞之间的协同。神经血管单元通过维持脑血流量（CBF）和调控跨越血-脑屏障（BBB）的分子运输，监测脑内部环境。BBB是一种特殊结构，可将中枢神经系统与周围组织分开，并用于保护和调节大脑内部环境。BBB限制周炎症介质（例如，抗体或细胞因子）的表达，可以减弱神经传递［33］。在AD大脑中，神经炎症反应会导致血脑屏障（BBB）通透性增加。同样，Aβ斑块在脑血管中的沉积可以增强BBB的通透性，从而导致脑部周围炎症介质的释放，从而增加氧化应激。这增强了AD发病机理的自我延续的周期［33-34］。

神经元损伤，神经退行性病变或神经炎症通常会诱发BBB神经血管单元的破坏。BBB完整性的丧失会促进细胞因子和免疫细胞进入中枢神经系统，进而激活神经胶质细胞并引起继发性炎症，从而加剧BBB损害并导致其分解。BBB分解亦可促进神经毒性物质的积累，BBB转运失调，炎症，免疫反应导致自身抗体的产生，红细胞外渗以及具有神经毒性的游离铁（Fe2+）的释放，可产生活性氧（ROS）和氧化应激［33-34］。神经炎致使内皮细胞损伤，增加血脑屏障通透性［33］。通过磁共振成像评估，AD的CBF降低，已报道在大多数大脑区域，包括颞叶，额叶和顶叶［20］。此外，Aβ增加与颞叶CBF的减少有关［35］。帕夏（Pasha）等人观察到，轻度认知障碍患者的颈动脉僵硬，局部脑动脉僵硬有可能破坏CBF调节，与脑Aβ的增加相关［36］。与此相似，大脑血管病变，这是由Aβ在脑脉管系统中的沉积引起的，与平滑肌细胞，周细胞和内皮细胞的变性相关，触发BBB破裂［34］。

2.2.2 运动通过神经血管单元对AD的干预

规律的运动会减少与内皮细胞功能受损相关联的一些危险因素，改善血管内皮功能［37］。由中等强度的急性体育锻炼引起的内皮功能的改善是由血管壁内皮中血流施加的摩擦力（即剪切应力）所致。内皮剪切应力刺激产生的血管扩张的物质，如一氧化氮［37-38］和增加内皮型一氧化氮合酶的表达与激活［37］，从而促进血管单元重建［3-4］。由一氧化氮介导的部分，也使内皮细胞丰富，刺激血管生成，促进血管修复和抑制动脉粥样硬化［38］。

有氧运动训练可改善久坐的男性的局部CBF［9］。同样，在有临床前AD的久坐的成年人中，有氧训练6个月可以改善其CBF［39］，一年的有氧运动可以促进轻度认知障碍（MCI）患者的CBF升高［35］。相比之下，在经过16周的有氧训练后，轻度至中度AD患者未见效果［40］。有氧运动改善CBF可能是运动使血管内皮生长因子（VEGF）上调，VEGF控制血管生成［38，41］，并且运动有利于维持血流，使氧气和营养物质到达大脑，以供给维持脑血管完整性［42］。有氧运动可以通过刺激过氧化物酶体增殖物激活的受体γ来改善内皮功能，后者可以增强脂肪组织中脂肪酸的存储量，从而降低其在血流中的水平［43］。有氧运动还可以诱导乳酸的产生，从而通过增强大脑中VEGF的水平，从而促进脑血管生成［43］。

2.3 运动通过神经元凋亡对AD的影响

2.3.1 神经元凋亡与AD的关系

神经元凋亡是AD发病的关键原因［44］，神经元凋亡可分为细胞内和细胞外2个途径。Aβ斑块与神经元表面细胞受体相互作用，会刺激ROS的产生，并且会控制半胱氨酸蛋白酶和p53、BCL2等促凋亡基因的表达，影响线粒体膜通透性，触发细胞内在的凋亡途径。Aβ还可以通过其促炎作用刺激外在凋亡途径，即Aβ刺激星形胶质细胞和小胶质细胞以触发促炎性因子的释放，如TNF-α［44］。此外，γ-分泌酶与α-分泌酶会生成无毒性的Aβ片段；而β位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶（β-分泌酶）与α-分泌酶一起会使淀粉样蛋白前体蛋白（APP）异常裂解，会释放有毒性的、含有可溶性氨基末端NAPP片段的Aβ片段，N-APP依次与DR6受体结合，剥夺包括神经生长因子和脑源性神经营养因子在内的生长因子，激活神经元细胞体和轴突中执行凋亡的半胱氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶会增加线粒体通透性，致使细胞色素c释放，进一步促进神经元凋亡［44］。

2.3.2 运动通过神经元凋亡对AD的干预

运动调节细胞因子、生长因子浓度来调控神经元生成与凋亡，运动还可动员诸如碳水化合物和游离脂肪酸等底物的代谢来影响能量平衡［45］。如前所述，体育锻炼可降低激活小胶质细胞过程中释放的TNF-α等细胞因子的水平［27，45］。此外，运动可减少AD标志物Aβ斑块的积累［5，32］。多项研究表明，运动可提升的脑源性神经营养因子和血管内皮生长因子水平，进而促进神经存活和发生［5，42］。有氧运动会增加端粒结合蛋白的表达，降低凋亡调节因子的含量，从而防止细胞衰老［46］。

2.4 运动通过神经元信息传递对AD的影响

2.4.1 神经元信息传递与AD的关系

突触中蛋白稳态失衡，导致突触功能异常，这与许多神经系统疾病有关，如AD［47］。脑源性神经营养因子（BDNF）含量低时，神经元营养支撑可能不足，甚至丧失，进而影响神经元存活率和突触可塑性［45］。突触可塑性是是指神经细胞间的连接，即突触，其连接强度可调节的特性。突触功能障碍或者丧失，还与AD记忆丧失有直接关系［47-48］。在AD的动物模型中，突触功能受损是淀粉样蛋白斑块增加和神经细胞死亡直接原因［45］。Aβ蛋白斑块堆积也会降低邻近神经元可塑性，还会导致突触功能受损，进而使突触功能完全丢失［47-48］。

大脑Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化是AD主要的病理生理标志，两者受胆碱能神经元和皮质胆碱能神经支配［49］。几乎在所有AD患者基底前脑（basal forebrain，BF）中都可检测到神经元胆碱能丢失，BF胆碱能主要发送到海马和大脑皮质用于信息传递［50］。在皮质中乙酰胆碱（ACh）胆碱乙酰转移酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（AChE）酶的活性显着降低，甚至耗竭，提高这几种酶活性，对改善AD有一定帮助［51］。AD中胆碱能系统形成了一个恶性循环，加重病情。AD病情加重与胆碱能耗竭有关，这加剧了Aβ和其他神经毒性物质的产生，进而增加了胆碱能轴突投射的缺陷，tau蛋白也因此过度磷酸化［49］。Aβ与受体结合，在突触中的积累，导致神经递质水平降低，并会阻碍了神经递质的重新捕获，并增加了tau蛋白的磷酸化。

2.4.2 运动通过神经元信息传递对AD的干预

体育锻炼能调节许多与突触可塑性有关的信号通路，但确切的机制尚不清楚。Garcia-Mesa及其同事将运动与AD小鼠模型中的突触可塑性和认知功能联系在一起［52］，研究使用体内电生理学记录的方法，记录接受6个月轮转运动的AD小鼠内侧前额叶皮层的突触传递和可塑性，发现该运动能改善突触长时程增强作用（LTP）。Liu及其同事［53］的研究结果相似，在APP/PS1转基因小鼠模型中，跑步机锻炼可以减少LTP的降低，并增强学习和记忆能力。令人意外的是，这种保护作用在17个月大的APP/PS1小鼠中仍然明显，17月龄阶段的小鼠脑内有大量Aβ斑块沉积［54］，可见运动似乎可通过调节突触长时程增强作用来改善AD。

从机理的角度来看，运动会促进海马神经发生［3，5］和突触可塑性改变［3］，增加突触和神经元上受体的数量［42］。AD大鼠早期会表现出学习和短期记忆不足，并在海马CA1区的LTP降低，研究发现，中度跑步机运动可以改善学习和记忆的不足以及LTP降低［55］。运动还可刺激机体产生神经营养因子，如BDNF。BDNF通过原肌凝蛋白激酶受体B以调节神经发生和突触可塑性［41，45］，从而改善认知功能。其他神经营养蛋白的水平也会随着运动而增加，例如神经生长因子［41］。体育锻炼会影响相关的认知功能，增加神经递质水平，如乙酰胆碱，去甲肾上腺素或血清素［45］。这种增加会进一步促进神经递质和神经营养蛋白之间的合作，进一步加速神经发生，以改善认知［45］。

3 小结与展望

通过运动介导几种参与AD的分子途径发现，运动可影响胶质细胞以清除AD中过多的Aβ，并增强突触可塑性，使信息传递得到加强。运动使血管单元正常，给予神经元充足营养，进而减少了神经元凋亡。可见运动是延缓AD发展的有效方式。但运动干预AD的机制过于复杂，猜测不同运动方式对AD改善会通过不同机制进行干预，有待进一步研究。且本研究未对运动介导氧化应激、代谢和基因方面展开讨论，可深入探讨运动的潜在机制。