线粒体转录因子A在帕金森病研究中的新进展

满 竹，田美媛 ，苏小明，马艳艳*

（1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院-中心实验室，青海 西宁 810000）

帕金森氏病是最常见的年龄相关性进行性神经退行性疾病，随着世界人口老龄化，PD发病率有望实现指数级增长。研究表明黑质中神经元丢失会导致纹状体多巴胺缺乏，含有α-突触核蛋白聚集体的细胞内包裹体是帕金森氏病的神经病理学特征。[1]目前普遍认为，由于TFAM通过形成核苷来稳定并调节mtDNA的含量，使TFAM在对于维持mtDNA，启动mtDNA转录及保护线粒体生物发生免受氧化损伤等方面至关重要。近年来关于TFAM在PD中的研究取得了新的进展，TFAM可能是PD治疗的关键靶点。本文综述了TFAM对mtDNA的调控，总结了TFAM作为关键调节因素对PD发病的影响。

1 TFAM对线粒体功能的介导作用

线粒体生物发生和降解之间的稳态平衡影响ATP的合成,线粒体的生物发生通过线粒体生长和分裂形成新线粒体。生物发生过程受过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ（PPARγ）共激活因子-1alpha（PGC-1α）调控。一旦被磷酸化或脱乙酰基激活，PGC-1α就会激活核呼吸因子1和2（NRF1和NRF2）及TFAM。转录起始是线粒体基因表达以及细胞器生物发生和维持的关键调控步骤。起始因子TFAM和TFB2M分别协助单亚单位线粒体RNA聚合酶（mtRNAP）启动子DNA的结合和打开，而延伸因子TEFM则使mtRNAP进行合成。可见，TFAM通过PGC-1α-NRF-TFAM途径的激活，促进了线粒体DNA和蛋白质的合成以及新线粒体的产生。且TFAM协同mtRNAP为线粒体转录起始提供结构基础，通过对mtDNA不同方面及水平的影响改变了mtDNA的模式与作用。

2 TFAM与PD发病的关联性

神经炎症是PD的常见致病机制，小胶质细胞通过与TFAM等多种分子相互作用而被激活并引发炎症反应，这些分子包括细胞损伤后释放的内源性蛋白质，称为损伤相关分子模式（DAMP），相同的炎性介质在体外暴露于细胞外TFAM后在分离的小胶质细胞中上调。线粒体DAMP被证实可引发非神经胶质细胞的促炎免疫反应。通过调节线粒体的生物发生和炎症途径来可以促进神经毒性，从而影响小鼠大脑中的神经发生和神经元中的线粒体。由此可见，TFAM可能通过在炎症免疫反应中的轨迹可能促进慢性神经炎症，导致神经元的加速退化及多巴能系统的破坏。

自噬是真核细胞特有的细胞内物质成分被溶酶体降解过程的统称。氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡,导致中性粒细胞炎性浸润,蛋白酶分泌增加,产生大量活性氧中介物(ROS),而ROS直接参与细胞存活和死亡调节。研究发现病毒感染单核细胞通过抑制自噬减少了ROS。另一项报道显示，病毒刺激了TFAM表达，但同时降低了NRF1和NRF2的水平。[2]黑质中的α-突触核蛋白（SNCA）过表达会增加mtROS积累，线粒体功能障碍和mtDNA减少，TFAM被上调以损害线粒体功能障碍加速PD的发作。溶酶体自噬速率的降低可能会影响受损蛋白质的积累和PD中蛋白质包裹体的形成。氧化应激中产生的ROS在多种条件下都能诱导自噬发生,而自噬能通过不同的信号通路来缓解氧化应激造成的损伤。TFAM的减少可能会减少细胞中的自噬反应。

尚不清楚衰老过程中如何产生氧化应激和慢性神经炎症，但适当的线粒体质量控制系统可确保维持健康的线粒体，从而减缓在衰老和疾病期间影响线粒体功能的损害的逐步积累。研究发现小鼠组织蛋白酶B（CatB）的基因消融可显着减少ROS的产生和神经炎症。通过消融TFAM来扰动线粒体复合功能，海马神经发生中再现了多个衰老的标志，线粒体功能的增强改善了与年龄相关的神经发生缺陷。可见，在脑衰老与能量代谢和线粒体生物发生之间密切联系。衰老影响TFAM损害而加重慢性炎症。

3 TFAM与拷贝数

在死后人类中脑中帕金森氏病患者TFAM表达明显降低。但在健康的老年神经元中检测到更高的线粒体DNA拷贝数。[3]TFAM持续的过表达会导致TFAM与mtDNA的比率增加大于2倍，从而增强链偶联型复制中间体（RI）的稳态水平，这伴随着线粒体转录的减少，拷贝数的减少和mtDNA的解链。TFAM对于维持mtDNA的拷贝数和完整性是必不可少的，TFAM的敲低会导致mtDNA耗尽和线粒体膜电位（MMP）去极化，导致mtDNA维持功能受损，从而加速神经元的丢失，是mtDNA结构不稳定和核线粒体调控崩溃的信号。TFAM表达变化可能与线粒体生物发生参数呈正相关。且TFAM过表达呈现出保护作用总体有效。

4 TFAM作用价值可能有限

新的研究正在迅速发展，TFAM表达对线粒体转录的影响可能是细胞类型特异性或受其他因素调节的程度而严重削弱了TFAM作为线粒体生物发生标志物的效用。几个实验系统中调节了TFAM的表达，并观察到它未能始终如一地平行mtDNA拷贝数和mtDNA编码多肽的表达。[4]证据表明，关于TFAM在线粒体生物作用中预测或许价值有限。

5 讨 论

通过回顾过去有关TFAM及PD的研究，得出以下主要结论：（1）TFAM对mtDNA存在确定的表达调控；（2）多因素作用可以导致TFAM异常引起PD；（3）过表达TFAM对PD有保护作用；（4）TFAM在PD中的作用存在被夸大可能。研究表明，TFAM异常在PD的病理生理中的作用复杂多面，目前TFAM激活是治疗领域中仍是最有希望的方向。下一个挑战将是更好地了解这些分子相互作用，治疗以线粒体功能障碍造成的广泛细胞死亡为特征的帕金森疾病。