运用数据挖掘方法分析陈其华教授治疗脾肾不足型少弱精症用药规律

胡金辉，刘德果，陈其华*，杨满英

(1.湖南中医药大学第一附属医院 乳腺科，湖南 长沙 410008；2.湖南中医药大学 研究生院，湖南 长沙 410208)

据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)公布的流行病学最新数据显示[1]，全球范围内超过13.2%的育龄期配偶不孕不育，而男方因素超过51.3%，其中以少弱精症为最主要病因[2]。少弱精症可分为少精子症以及弱精子症，根据WHO最新的第五版诊治标准[3]，少精子症为1 mL精液中正常精子数量少于15×106个，或1次射精精子数量低于39×106个；弱精子症为A类精子小于25%或A+B类精子少于50%，在实际临床中，少精子症及弱精子症往往伴随发生，故合称为少弱精症[4]。少弱精症日益成为影响人类正常生殖繁衍以及社会稳定和谐的一大因素[5]。该病应属中医学“精冷”“精薄”“精少”等疾病范畴，病位在肾所主之精窍[6]，而脾肾不足为其最主要证型。近年来，中医药在少弱精症诊疗方面积累了诸多经验，特别是在改善西药治疗造成的临床不良反应方面疗效显著，使众多家庭收获新生的喜悦[7]。

陈其华教授为全国名中医、湖南中医药大学第一附属医院主任医师、二级教授、博士生导师、中医外科学科带头人、湖南省中医男科临床医学研究中心主任，从事男性疾病的中西医结合诊疗及基础研究近40年，是我国知名的男性疾病专家，年平均诊治门诊及住院患者逾数千人，对中医药论治少弱精症具有较丰富的经验。陈其华教授认为本病病因病机多为脾肾不足，湿热痰瘀阻滞，因此补肾健脾法为治疗之关键。本研究借助中医传承辅助平台V2.5[8]，采用数据挖掘法探讨陈其华教授治疗脾肾不足型少弱精症的用药规律，并分析少弱精症的发生机制，以期为临床治疗脾肾不足型少弱精症提供用药参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2018年10月-2019年10月在湖南中医药大学第一附属医院国医堂陈其华教授专家门诊就诊的符合要求的脾肾不足型少弱精症患者的病历处方。

1.2 诊断标准

西医诊断依据《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[9]《中国男科疾病诊断治疗指南》[10]中少弱精症的诊断标准制定：14天内的精液常规检查两次及以上结果均表明精子浓度少于正常值或前向运动精子少于正常标准，即理化检查可见1 mL精液中正常精子数量少于15×106个，或1次射精精子数量低于39×106个；a类精子小于25%或a+b类精子少于50%，同时难以确定具体病因，排除其他疾病患者。

中医诊断依据《中医临床诊治男科专病》(第3版)[11]中的少弱精症内容制定；中医脾肾不足型的证候诊断标准依据卫生部制定的《中药新药临床研究指导原则》相关标准制定[12]：多存在不育病史，精液常规检查提示少弱精症。多伴有性欲下降，阳痿早泄；或腰酸腿软，形寒肢冷、疲惫乏力临床表现；舌质淡，苔薄白，脉沉细。

1.3 纳入标准

符合少弱精症诊断标准者；中医辨证分型符合脾肾不足型者；一般线性资料、临床症状、处方用药等数据资料记录完整者；经陈其华教授诊治后精液质量改善或治疗期间配偶成功受孕者；坚持完成治疗，依从性较好者；年龄25～45周岁的男性己婚者。

1.4 排除标准

不符合诊断标准，且中医证型并非肝肾不足者；第二性征异常者；染色体相关检查异常者；以就诊起算，近半年内应用激素或免疫抑制类药物者；伴多器官功能不全，或既往精神类疾病者；依从性不佳者。

1.5 疗效判定标准

有效：经治疗后，每3个月复查精液常规均提示精子活率、浓度、前向运动精子较前改善或恢复正常，或治疗期间配偶成功受孕；无效：经治疗后，每3个月复查精液常规均提示精子活率、浓度、前向运动精子较前无明显改善或下降。

1.6 病历数据处理

处方录入与建立数据库首先为剔除错误、重复及杂糅数据，并对处方中的药物名称进行规范。因陈教授在临床处方时会使用到药物的故名、炮制名以及别名，为避免因名称的差异导致结果误差，因此在双人核对进行排误后，对陈其华教授治疗少弱精症的处方药物名称进行规范化处理，参考《中国药典》(2010年版)[13]中的标准药物名称，以周祯祥主编的全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》第10版[14]作为补充，对陈其华教授治疗少弱精症的处方药物名称、功效、四气五味、归经等线性资料进行整理备用。

1.7 处方数据统计与分析

本研究采用“中医传承辅助系统(V2.50)”软件进行数据分析。选取软件中的“数据分析”板块，并在其中的“方剂分析”板块完成统计分析。采用频数分析板块对处方中的药物频数及其线性资料进行统计分析，将所得结果降序排列，以Excel表格形式导出结果；采用关联规则分析模块对处方用药规律进行统计分析，设置支持度为60，置信度设置为0.9，根据药对出现频数进行降序排列，继续进行规律分析；选取“新方分析”板块，相关度设置为6、惩罚度设置为4，进行处方药物聚类分析(主要为复杂系统熵聚类算法、改进的互信息法算法等)，提取新的药物组合，同时进行网络可视化展示。通过分析处方用药规律探讨本病的病因病机。

2 结果

2.1 常用药物频次及归经

笔者对纳入研究的121首处方进行药物频次统计，结果共涉及药物98味，其中出现频次最高的药物为黄芪，频数为241次。出现频数>100的药物共16味，出现频数>50的药物共40味，排前十位的药物分别为黄芪、茯苓、甘草、白术、淫羊藿、熟地黄、菟丝子、肉苁蓉、当归、肉桂，频数分别为102、98、96、91、85、83、78、71、66、61次。药物气味以甘、温、平为主，药物归经以肾、脾、肝经为主。具体见表1、表2。

2.2 组方用药规律分析

笔者基于上述处方药物出现频数的统计结果，于中医传承辅助系统的数据分析模块对陈其华教授治疗少弱精症的处方用药规律进行统计分析，设置支持度为50，置信度设置为0.9，根据药对出现频数进行降序排列，获得21个常用药物组合(具体见表3)及12个3～4味药的核心药对(具体见表4)。运用规则分析模块，获得57条关联规则，置信度排前十位的用药规则见表5。核心药物的关联网络可视化展示见图1。

表1 陈其华教授治疗少弱精症处方药物出现频数 (n≥50)

表2 陈其华教授治疗少弱精症处方药物气味及归经情况 (n)

表3 陈其华教授治疗少弱精症处方中出现频数高于50的药对 (n)

表4 处方中出现频数高于50的3～4味药物核心组合 (n)

表5 处方药物关联规则分析(前十位)

图1 核心药物的关联网络

2.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析

笔者基于上述处方药物的统计分析结果，将相关系数设置为8，惩罚系数设置为5，对处方中的药物进行无监督熵层次聚类分析，共取得5对核心药物组合，具体见表6；再更进一步进行层次聚类，获得3个新处方，具体见表7，并将获得的新处方进行网络可视化展示，见图2。

表6 聚类分析获得的核心药对

表7 陈其华教授治疗少弱精症的新处方分析

3 讨论

现阶段，随着生活工作节奏、居民经济水平以及饮食习惯的改变，加之环境污染因素，我国男性，尤其是育龄期男性的生殖机能受到严重损害[15]。多数导致功能性不育的因素众多且纷繁复杂，往往多种因素并存，但少弱精症为造成男性不育的最主要病因[3]。中医学古籍中并无少弱精症这一病名记载，基于其临床表现及病因病机应属中医学“精冷”“精薄”“精少”等疾病范畴[6]。针对该病的病因病机，多数医家均认为肾虚、肾阳虚衰为其根本原因。隋代医家巢元方在《诸病源候论》虚劳无子候篇中论述：“丈夫无子者，其精清如水，冷如冰铁，皆为无子之候。”清代医家汪昂在其著述中曰：“无子皆由肾冷精衰。”清代著名医家卢员外有云：“人有五不男：天、犍、漏、怯、变也。天者，阳痿不用，古云天阉是也；犍者，阳势割去，寺人是也；漏者，精寒不固，常自遗泄也；怯者，举而不强，见敌不兴也；变者，体兼男女，俗名二形。”

图2 基于无监督熵层次聚类的新处方网络化展示(相关度8，惩罚系数5)

陈其华教授从事少弱精症的中西医结合诊疗及基础研究近40年，具有深厚的用药经验，对少弱精症的发生发展、病因病机等有较为独到的见解[15]。陈其华教授认为：少弱精症病在男性之精窍，与肾、脾、肝等脏密切相关，脾肾不足，阴阳失调为发病之因，情志饮食伤及脏腑为起病之源，痰瘀阻滞、精道不行为致病之标。陈其华教授在治疗少弱精症时倡导衷中参西、古为今用，在准确辨证的基础上，强调从脾肾立论，从精道不通立法，重视整体及局部辨证，整体审察，四诊合参，扶正祛邪与个性化辨治，用药坚持量小力专，在补益先后天之本的基础上兼治湿热、痰浊、血瘀等病症，注重日常调护，强调身心同治。现总结陈其华教授治疗少弱精症处方用药的数据挖掘结果，并提炼出治疗本病的核心用药组合，分析脾肾不足型少弱精症的病因病机。

在本研究中，陈其华教授治疗脾肾不足型少弱精症常用药物排前十位的分别为黄芪、茯苓、甘草、白术、淫羊藿、熟地黄、菟丝子、肉苁蓉、当归、肉桂，其中黄芪的出现频次高达102次。陈其华教授认为，脾肾不足贯穿于少弱精症发生、发展的全过程，因此扶正是中医药治疗少弱精症的基础。黄芪归肺、脾、肝、肾等经，在《神农本草经》中为上品之药。《药性歌诀》中云黄芪为：“入药，为强壮剂，可益正气，壮脾胃。”与诸多补益脾肾之药物共用可有效补益脾胃，壮实先后天之本。使用药物以温、平类药物为主；五味上以甘辛咸味为主，此三味占比超过76%；多数药物均归属脾肾肝经。上述数据分析结果提示，陈其华教授治疗脾肾不足型少弱精症主要以补益脾肾、调整阴阳为基本原则，强调滋养先后天之本，调理脾肾肝经，采用的药物多为甘、温、平类，辅之以固精收敛、活血祛瘀、温寒通络、化痰散结等治法，体现了脾肾不足型少弱精症“脾肾失养、清阳不升、湿浊不化、痰瘀阻滞、九窍不通、精道不行”的病机特点。

本研究数据挖掘结果表明，陈其华教授多次使用的药物组合排前五位的为黄芪-茯苓、黄芪-甘草、茯苓-甘草、黄芪-白术、茯苓-白术，多为补益之药物，充分体现了陈其华教授治疗脾肾不足型少弱精症以益肾健脾的基本法则。同时陈其华教授坚持个性化辨治少弱精症，如针对本病湿热下注，表现为尿道炎症或阴囊瘙痒潮湿等者，多应用清利湿热之萆薢清热利湿；若存在血瘀之证，或具有精索静脉曲张等表现，则多应用当归等药物，以陈其华教授所运用的药物组合来看，充分体现其补益顾护脾胃益气个性化辨治的特点。

用药规律分析和基于无监督熵层次聚类的新处方分析是在中药频次分析基础上的进一步研究，体现了陈其华教授治疗少弱精症所用药物之间的关联性及相似性，基于此挖掘出治疗少弱精症的核心药对及新处方。本研究共获得57条关联规则，置信度排前十位的分别为白术、甘草→茯苓、黄芪→甘草、茯苓、甘草→黄芪、肉桂→肉苁蓉、西洋参、白术→茯苓、熟地黄→茯苓、菟丝子→杜仲、黄芪→当归、熟地黄→泽泻、白术→茯苓，充分验证了陈其华教授治疗少弱精症的基本原则，同时陈教授多依据疾病阶段、变证兼证、正气虚实辨证选药、随证治之，效若桴鼓。

本研究无监督熵层次聚类分析的结果提示，共获得5组治疗脾肾不足型少弱精症的核心药物组合，其中以菟丝子为主的药对共出现3组，充分显示菟丝子补肾益精功效在治疗少弱精症中的作用。肾中藏先天生殖之精，内寓元阴元阳，为人类正常繁衍之源，菟丝子既可补阳，又可益阴，温而不燥，补而不滞，使其成为治疗少弱精症的核心药物。在此基础上获得3首新处方，分别为菟丝子-枸杞-萆薢-补骨脂，菟丝子-萆薢-牛膝-杜仲，菟丝子-当归-杜仲-牛膝。上述新处方能够给临床治疗脾肾不足型少弱精症提供用药借鉴，但其具体临床效果仍需进一步研究及验证。

综上所述，陈其华教授治疗脾肾不足型少弱精症以辨证论治为基础，往往以健脾-补肾-疏肝为基本治则，强调个性化辨治，辅之以固精收敛、活血祛瘀、温寒通络、化痰散结等治法，随证治之，其辨证诊疗思路可为广大临床工作者治疗脾肾不足型少弱精症提供借鉴。本研究亦存在其不足之处，主要为纳入研究的总样本量较少，且仅研究了脾肾不足这一单一证型的用药规律，宜在之后进一步对不同证型少弱精症的用药进一步挖掘分析。