中药有效成分治疗白癜风机制研究进展

黄 方，龚文静，刁庆春，江 琼，林 茂、

（1．重庆医科大学中医药学院2019级硕士研究生，重庆 400016；2．重庆市中医院皮肤科，重庆400011；3．重庆医科大学中医药学院，重庆 400016）

白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤黏膜疾病，世界范围内发病率为0.5%～1%，严重影响着患者的生活质量［1］。目前该病的发病机制尚不清楚，主要认为其发病与自身免疫、氧化应激、黑素细胞自毁、遗传等多方面功能障碍相关，导致黑素细胞破坏，最终使患处色素脱失而致［2］。黑色素是形成皮肤颜色的主要物质，由处于表皮内基底层的黑素细胞分泌，黑素细胞破坏或黑素细胞合成障碍均会导致色素缺失性疾病。目前认为白癜风患者皮损中以CD8+T细胞为主的浸润，攻击黑素细胞造成白斑形成是其主要发病机制之一。自身抗氧化系统破坏导致黑素细胞易受到自由基介导的损伤，氧化应激本身也可能诱发自身免疫反应攻击，也可能是白癜风病情发生发展的一部分机制［3］。因此，对白癜风的治疗目前主要以抑制自身免疫、抗氧化、促进黑素细胞恢复为主要策略。

关于白癜风的治疗中医古籍早有记载，巢元方著《诸病源侯论》谓：“白癜者，面及颈项身体皮肉色变白，与血色不同，亦不痒痛，谓之白癜。”此亦是由“风邪搏于皮肤，血气不和所生也”。王清任著《医林改错》论证白癜风为“血瘀皮里”，成为白癜风病因病机研究一个里程碑，王氏创制的通窍活血汤现代用治白癜风仍然有效。朱仁康总结近代学者临床经验，提出“肝肾不足，皮毛腠里失养而发白斑”的观点。近年来，中医治疗白癜风取得的疗效备受瞩目，有关中医药治疗白癜风的作用机制研究日益增加，在相关领域取得了一定的研究成果［4］。在中医药治疗白癜风研究中，以中药复方和单味中药治疗报道居多，然而中药成分复杂，其中哪些成分对白癜风治疗有效尚不十分清楚。近年国内外对中草药单体化合物的研究取得较多成果，发现一些中药的有效成分可作用于抗氧化、免疫调节、促进黑素细胞增殖、黑素生成等多个机制，可能对白癜风的治疗有效［5］，部分中药有效成分应用于动物模型及临床研究取得较好疗效。

1 免疫调节机制

白癜风是一种炎症性皮肤病，白癜风患者的CD8+T细胞可以表达皮肤归巢受体和皮肤淋巴细胞相关抗原，从而进一步动员外周血T细胞迁移到受损皮肤，攻击黑素细胞［6］。此外，研究发现白癜风患者体液免疫也参与到免疫发病机制中，对黑素细胞有杀伤作用［7］。近年来，诸多研究证明具有免疫调节作用的中药单体对CLA+CD8+T细胞有抑制功能，从而可能用于治疗白癜风。

1.1 芹黄素（Apigenin）

芹黄素是一种黄酮类化合物，广泛分布于温热带的蔬菜和水果中，尤以芹菜中含量为高，芹黄素具有抗菌、抗癌作用，可降低患慢性疾病的风险［8］。张宝祥［9］研究表明芹黄素可抑制进展期白癜风患者外周血CLA+CD8+T细胞增殖，抑制白癜风CLA+CD8+T细胞分泌IL-2，能诱导白癜风CLA+CD8+T细胞周期停滞在G0/G1期，可能用于白癜风的治疗。

1.2 绿茶多酚（Green tea polyphenols）

绿茶多酚是绿茶的提取物，具有免疫调节作用，主要化学成分是Epigallocatechin-3-gallate（EGCG）。阎羽欣等［10］研究表明EGCG在自身免疫性疾病中对多种固有免疫细胞和适应性免疫细胞具有免疫调节作用。Zhu YP等［11］用莫诺苯宗外涂诱导小鼠白癜风模型，研究EGCG的作用，结果显示组织学检查提示皮损处CD8+T细胞浸润减少，从而推测EGCG可能对白癜风自身免疫有抑制作用。

2 抗氧化机制

皮肤作为人体第一道保护屏障，每天暴露于紫外线（UV）辐射、各种化学物质的侵害，以及内外环境活性氧（ROS）的攻击，很容易引起皮肤细胞的损伤［12］。研究发现DNA碱基氧化损伤与白癜风的发病机制密切相关［13］。氧化应激可激活角质形成细胞未折叠蛋白应答，增加趋化因子CXCL16等的表达，诱导CD8+T细胞趋化攻击黑素细胞［14］。此外，氧化应激诱导的角质形成细胞IL-15表达有助于激活CD8+T细胞，为诱导白癜风自身免疫的一种新机制［15］。因此，抗氧化治疗可能会保护黑素细胞，阻断自身免疫攻击，从而有助于白癜风的治疗。以中药为主的植物药是天然抗氧化剂的主要来源，实验证明诸多中药提取物可发挥抗氧化作用，在白癜风的治疗中具有较好的应用前景。

2.1 胡椒碱（Piperine）

胡椒碱是从黑胡椒提取出来的一种生物碱，基于动物和人类的研究，胡椒碱被发现具有抗氧化、抗炎、抗溃疡等作用。有报道关于联合NB-UVB和胡椒碱软膏的体内动物模型研究，在小鼠模型上评估了三种不同的胡椒碱类似物联合紫外线促进皮肤色素沉着的疗效，包括胡椒碱、四氢胡椒碱和胡椒碱还原环己基。结果表明，胡椒碱、四氢胡椒碱或胡椒碱还原环己基与紫外线联合使用可使小鼠产生明显的色素沉着，与单独使用紫外线照射相比，色素沉着的产生优于单用紫外线照射；此外，采用同样方法在人体面部使用安慰剂对比试验中，取得了同样的效果，提示胡椒碱联合NB-UVB可能是治疗白癜风的有效方法［16］。

2.2 绿茶多酚（Green tea polyphenols）

绿茶多酚是绿茶的提取物，自古就有药用价值，在现代医学中已经被证实具有抗炎、抗衰老、抗氧化［17］及抗肿瘤作用［18］。绿茶中含有大量的多酚类物质，包括黄烷醇类和黄酮醇类物质，黄烷-3-醇类物质被称为儿茶素，主要为表儿茶素（EC）、表没食子儿茶素（EGC）、表儿茶素没食子酸酯（ECG）和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG），其中EGCG 水平最高［19］。近期研究表明，绿茶多酚可以抗黑素细胞氧化应激，减少黑素细胞凋亡，可能有助于白癜风的治疗［5］。另一项研究用乙酰基取代EGCG的羟基成为完全乙酰化EGCG（AcEGCG），结果显示AcEGCG较EGCG更能有效的保护黑素细胞免受DCF-DA诱导的氧化损伤［20］。

2.3 辣椒素（Capsaicin）

辣椒素是辣椒属植物的有效成分之一，由于其抗炎和抗氧化的作用，成为白癜风治疗的备选药物。Becatti M等［21］选取12例白癜风患者经辣椒素治疗前后的皮损，发现未治疗的白癜风周围皮肤角质形成细胞中，激活的p38水平明显增加，用辣椒素治疗可降低p38磷酸化，并且增加细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）磷酸化，从而抑制细胞凋亡；辣椒素作为天然抗氧化剂，可抑制caspase激活，提高总抗氧化能力，抑制细胞内ROS的产生，提高线粒体活性，从而对角质形成细胞起到抗氧化保护作用。

2.4 姜黄素（Curcumin）

姜黄素是一种从金香料姜黄中提取的多酚，具有抗氧化、抗增殖、抗炎、抗病毒、抗菌等特性，已被广泛用于各种疾病的治疗［22］。研究人员用四氢姜黄素乳膏与NB-UVB联合治疗白癜风，光疗每周进行2次，共12周。在治疗方案结束时，与只接受NB-UVB治疗的患者相比，患者色素沉着更明显，因此姜黄素可能作为白癜风患者的辅助治疗［23］。

2.5 槲皮素（Quercetin）

槲皮素是一种黄酮类化合物，具有多种生物活性，广泛分布于多种植物中，如银杏叶、中药槐米、菟丝子、刺五加等，它具有抗氧化及清除自由基的作用。Jeong YM等［24］研究发现槲皮素可以保护Me-Ab细胞（immortalized melanocyte cell）减少H202诱导的细胞毒性作用。另外有研究表明槲皮素能拮抗氧化应激诱导的角质形成细胞早期细胞凋亡及线粒体损伤［25］。

2.6 芹黄素（Apigenin）

芹黄素属于黄酮类化合物，广泛存在于芹菜、欧芹及洋甘菊植物中［8］。研究表明其具有调节炎症、氧化应激［26］及抗癌的作用［27］。Zhang BX等［28］用芹黄素处理PIG3V细胞，用H2O2激发，然后用酶联免疫吸附试验（ELISA）评估活性和氧化应激相关参数，结果提示芹黄素能增强细胞抗氧化物SOD、CAT和GSH-Px的表达，通过激活Nrf2通路保护黑素细胞免受氧化损伤。张德利等［29］采用MTT法测定芹黄素对HaCat细胞的活力的影响，结果显示芹黄素可能通过抗氧化对白癜风x-box结合蛋白1（x-box binding protein 1，xBPl）表达升高具有抑制作用，减少氧化应激诱导的自身免疫，有潜力成为治疗白癜风的新药之一。

2.7 黄芩素（Baicalein）

黄芩素又称为黄芩苷元、黄芩黄素，为黄酮类化合物，是黄芩干燥根提取物的主要有效成分，有抗氧化、抗炎、抗细菌等作用。张倩等［31］通过测定黄芩素对DPPH自由基、超氧阴离子的清除活性，表明黄芩素对DPPH自由基、超氧阴离子均具有较强的清除活性，且呈剂量依赖关系［30］。最近研究发现，黄芩素可通过激活核因子红血球样因子2（Nrf2）信号，起到抗氧化保护黑素细胞作用。

3 激活酪氨酸酶的活性机制

酪氨酸酶称为一元酚单氧酶，又称DOPA氧化酶，具有多种催化功能，是黑素合成过程中的主要限速酶［32］，任何激活或者抑制酪氨酸酶的活性的因素都能够有效调节黑素生成，研究表明，诸多中药单体对酪氨酸酶活性有激活作用，从而促进黑素细胞增值，可以应用于治疗白癜风［33］。

3.1 山奈素（Kaempferol）

山奈素又称作山奈酚或猫眼草素，属于黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化以及抗癌的作用［34］。谭城等［35］采用蘑菇酪氨酸酶多巴速率氧化法体外测定酪氨酸酶活性，结果表明2mmol/L山奈素对酪氨酸酶的激活率高达110%。

3.2 补骨脂素/8-甲氧补骨脂素（8-methoxypsoralen）

补骨脂素来源于补骨脂，是一种光敏化合物，有抗炎的作用，也被用于免疫治疗［36］。黄波等［37］利用薄层色谱（TLC）法鉴定出，补骨脂中含有的补骨脂素及其衍生物是具激活酪氨酸酶活性的有效单体成分，可考虑作为白癜风治疗的协同用药。李剑［38］通过研究表明补骨脂素与8-甲氧补骨脂素（8-MOP）同为香豆素类化合物，对酪氨酸酶活性有很好的上调作用，对黑素的合成有促进作用。

3.3 胡椒碱（Piperine）

胡椒碱是胡椒子中主要的生物碱，是黑胡椒和白胡椒的主要味道来源，马慧军等［39］研究发现在实验浓度（0.01～1.00mmol/L）胡椒碱可促进酪氨酸酶活性，体外可直接增加蘑菇酪氨酸酶的活性，0.5mmol/L的胡椒碱对黑素含量促进作用最为明显。

4 促进黑素细胞增殖分化

目前治疗白癜风的方法旨在阻止其进展和恢复色素沉着，通过刺激现有的黑色素细胞增殖迁移到脱色区。白癜风皮损中，表皮活跃的黑素细胞完全缺失，而毛囊中还含有黑素细胞干细胞，这些干细胞在一定条件下可再次增殖分化，新分化的黑素细胞具有恢复正常色素的能力［40］。由此黑素细胞干细胞为白癜风的复色提供了来源，研究表明某些中药单体对黑素细胞的增殖、分化、迁移有促进作用。

4.1 芍药甙（Paeoniflorin）

李剑［38］指出中药单体芍药甙可以促进黑素细胞增殖，上调酪氨酸酶的活性和促进黑素合成，并可以促进黑素细胞TYR、TRP-1mRNA基因表达，推测芍药甙可能通过此途径起到促进黑素合成的作用。

4.2 黄芪甲苷（astragaloside iv）

黄芪在中医学中具有补气升阳、利水消肿、行滞通痹等功效，其主要的活性成分之一为黄芪甲苷。现代药理研究表明，黄芪甲苷具有抗炎、抗氧化［41］、抗肿瘤等多种药理作用［42］。李剑［38］认为黄芪甲苷对黑素细胞增殖有较强的促进作用，并可以增加黑素细胞S期的比率，推测可能通过此途径起到促进黑素合成的作用。

4.3 表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（Epigallocatechin-3-gallate）

表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）是绿茶的主要化学成分之一，Zhu YP等［11］评估了EGCG在莫诺苯宗诱导的小鼠白癜风的作用，采用光反射共聚焦显微镜检查EGCG治疗脱色皮肤提示表皮黑素细胞数量增加，并指出5%EGCG是治疗白癜风的最佳的浓度。

4.4 三七总皂苷（Panax notoginseng saponins，PNS）

三七总皂苷是三七中的主要活性成分，迄今为止，已经从三七中发现了60多种皂苷，主要是达玛烷型人参皂苷［43］。研究发现三七总皂苷能有效地促进细胞增殖，抑制细胞凋亡［44］，且具有多种生物活性，包括抗糖尿病、抗动脉粥样硬化、抗肝纤维化、抗肾病，抗骨质疏松等。石海霞用不同浓度PNS处理黑素细胞，观察黑素细胞的生长情况，用多巴氧化法检测酪氨酸酶活性、氢氧化钠法检测黑素含量、CCK-8法检测细胞增殖率。结果表明PNS 对黑素细胞增殖、酪氨酸酶活性、黑素合成具有促进作用，PNS浓度在60μg/ml时达到峰值［45］。

5 小 结

中药单体及有效成分研究在现代研究中的重要性得到了广泛的肯定，中药有效成分在白癜风的各个关键病理环节的免疫调节、抗氧化反应、激活酪氨酸酶活性、促进黑素细胞合成各机制间存在相互影响，交互作用的关系。如高水平的氧化应激既可以直接杀伤黑素细胞，也可诱导自身免疫攻击黑素细胞。部分抗氧化的中药成分也同时具有免疫调节、促进黑素细胞增殖、黑素合成的作用。中药丰富了白癜风治疗方案，但仍存在诸多不足，如中药单体的研究仍不能与临床中药作用相对等，存在着靶向性差的问题。对于一些中药治疗机制尚不明确及多机制存在的问题尚需更加深一步的研究。研究中药单体成分治疗白癜风时，缺乏与中药的特性，如四气五味、归经相结合，未形成全面的中西医结合体系。对于中药单体的研究大多停留在基础层面，而较少运用于临床，中药复方成分相互作用不明确以及科研设计缺陷等问题，限制了其在全球范围内的应用。因此，需要设计更科学严谨的实验，并运用新型的实验技术，实现动物模型建立的规范化，明确中药有效成分对靶点发挥作用的机制。