中国急性冠状动脉综合征患者应用20 mg 与10 mg 瑞舒伐他汀12 周时低密度脂蛋白胆固醇达标率的对比研究

目前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是导致全球人口死亡的最常见病因[1]，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是抑制ASCVD 发生和发展的关键环节[2]。2019 年欧洲心脏病学会（ESC）发布了最新的血脂管理指南（以下简称“2019 年ESC 血脂指南”），提出新的调脂治疗目标值，作为极高危人群，急性冠状动脉综合征（ACS）患者的LDL-C 推荐目标值＜1.4 mmol/L 且较基线降幅≥50%[3]。而2016 年中国成人血脂异常防治指南（以下简称“2016年中国血脂指南”）推荐ST 段抬高型心肌梗死患者初始启动中等强度他汀类药物，之后根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量或联合用药[4]。目前尚缺乏关于中国ACS 患者采用2019 年ESC 血脂指南和2016 年中国血脂指南LDL-C 达标情况的多中心随机对照研究，为此，本研究比较以瑞舒伐他汀10 mg/d 为代表的中等强度他汀和瑞舒伐他汀20 mg/d 为代表的高强度他汀两个剂量治疗12 周时的LDL-C 达标率，以期为制订中国合理的降脂治疗方案提供依据。

1 资料与方法

研究对象：本研究是一项为期12 周的前瞻性、随机、多中心的临床Ⅳ期研究，全国16 家医学研究中心（包括14 家三级医院和2 家二级医院）参与，于2014年4月至2016年5月共纳入505例ACS患者。入选标准：患者为18～80 周岁、存在ACS 的男性或非育龄期女性，包括不稳定性心绞痛、非ST 段抬高型心肌梗死、ST 段抬高型心肌梗死患者，患者须在出现急性缺血症状48 h 内入院且入组前4 周内未服用降脂药物。排除标准：入组前3 个月内曾行冠状动脉旁路移植术、6 个月内曾接受经皮冠状动脉介入治疗、合并严重肝肾功能损害或患有其他可影响他汀类药物安全性的重大疾病患者。

研究方法：符合入排标准的患者以1:1 的比例随机分配瑞舒伐他汀20 mg/d 组（RSV20 组，n=254）或10 mg/d 组（RSV10 组，n=251），比较治疗12周时根据2016 年中国血脂指南（LDL-C＜1.8 mmol/L或LDL-C 降幅≥50%）和2019 年ESC 血脂指南（LDL-C＜1.4 mmol/L 且较基线降低≥50%）中推荐的LDL-C 达标率[3]。本研究全部通过16 家医学研究中心医学伦理委员会的审核批准，所有受试者均签署知情同意书。

统计学方法：本研究应用SPSS25.0 软件进行统计分析。计数资料采用频数、构成比描述，正态分布的计量资料以均数±标准差描述。对于组间差异性检验，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验进行分析。意向性分析（ITT）包含接受至少一 次研究药物治疗，具备终点指标的基线值和至少一次基线后测量值的受试者。所有疗效指标均基于ITT人群。应用卡方检验分析两组的LDL-C 达标率。所有检验均采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的基线临床资料（表1）

505 例ACS 患者中，男性383 例（75.8%），女性122 例（24.2%）；平均年龄为（57.4±9.55）岁；ST段抬高型心肌梗死患者210 例（41.6%），非ST 段抬高型心肌梗死85 例（16.8%）。RSV20 组患者的平均年龄低于RSV10 组（P＜0.05），两组患者的其余基线临床资料差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两组患者的基线临床资料比较[例(%)]

2.2 两组12 周时LDL-C 水平、降低幅度和不良反应发生情况比较（表2）

治疗第12 周时，471 例患者符合试验要求并纳入LDL-C 达标率分析，其中RSV20 组244例，RSV10 组227 例。治疗12 周时，RSV20 组和RSV10 组的平均LDL-C 水平分别为（1.65±0.56）mmol/L 和（1.77±0.58）mmol/L，LDL-C 降幅分别为（43.23±1.89）%和（37.75±1.99）%；两组患者中分别仅有34.4%和24.7%达到LDL-C＜1.4 mmol/L的目标值，LDL-C 降幅≥50%的患者比例分别为46.7%和30.4%，以上组间差异均有统计学意义（P均＜0.05）。RSV20 组和RSV10 组中不良反应总发生率（13.4% vs.8.8%）以及各类不良反应事件发生率的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表2 两组12 周时LDL-C 水平、降低幅度和不良反应发生情况比较[例(%)]

2.3 两组治疗12 周时依据2019 年ESC 血脂指南和2016 年中国血脂指南的LDL-C 达标率比较（图1）

根据2016 年中国血脂指南推荐的LDL-C 达标标准[4]，RSV20 组和RSV10 组治疗12 周时LDL-C 较基线降低幅度≥50% 或LDL-C 水平＜1.8 mmol/L 的患者分别有179 例（73.4%）和138例（60.8%），组间差异有统计学意义（P=0.037）；按照2019 年ESC 血脂指南，RSV20 组和RSV10组治疗12 周时同时满足LDL-C 较基线降低幅度≥50%且LDL-C 水平＜1.4 mmol/L 的患者分别仅有66 例（27.0%）和42 例（18.5%），组间差异也有统计学意义（P=0.027）。无论是RSV20 组还是RSV10 组，依据2016 年中国血脂指南的LDL-C达标率均明显高于依据2019 年ESC 血脂指南的LDL-C 达标率，差异均有统计学意义（P均＜0.001）。

图1 两组治疗12 周时依据2016 年中国成人血脂异常防治指南和2019 年ESC 血脂管理指南的LDL-C 达标率比较

3 讨论

ACS 患病率和死亡率均较高，尽管目前冠心病二级预防用药及再灌注治疗已普遍应用，ACS 患者的心血管事件发生率仍高于稳定的冠心病患者[5]。据美国心脏协会数据估计，2019 年全美有72 万例ACS 新发患者，约33.5 万例复发心原性事件[6]。《中国心血管病报告2018》显示，我国冠心病尤其急性心肌梗死的发病率及死亡率呈上升趋势[7]。大量的前瞻性流行病学研究、孟德尔随机化研究及随机对照试验均证明，LDL-C 是ASCVD 的致病因素，且其作用具有累积效应，LDL-C 的基线水平、下降绝对值及降脂治疗的持续时间均与心血管事件风险的降低有关[3]。然而针对我国35 岁以上人群的随机调查显示，血脂异常的患病率和控制情况却并不尽如人意[8]。2010 年胆固醇治疗试验合作组发布的一项荟萃分析指出，LDL-C 水平每降低1 mmol/L，5 年内主要心血管事件减少22%[9]。ACS 患者应在早期启动他汀治疗，强化降脂治疗成为ACS 患者的治疗热点。

随着临床证据的积累，ACS 患者调脂治疗策略也不断发生变化，LDL-C 目标值越来越低。2019年ESC 血脂指南中推荐ACS 患者将LDL-C＜1.4 mmol/L 且LDL-C 降低幅度≥50%作为血脂达标标准[3]。他汀类药物仍然是目前调脂治疗的最基本用药，但随着LDL-C 目标值不断变低的趋势，通过单一他汀类药物治疗实现LDL-C 达标越来越困难。

本研究所选用的瑞舒伐他汀为目前最强效的他汀类药物之一，结果显示，服用国内最大推荐剂量（20 mg/d），按照2016 年中国血脂指南标准[4]，治疗12 周时73.4%的患者达到LDL-C 目标值。但按照2019 年ESC 血脂指南标准[3]，达到LDL-C＜1.4 mmol/L 的ACS 患者仅占34.4%，LDL-C 降低幅度≥50%的患者比例为46.7%，同时满足LDL-C＜1.4 mmol/L 且LDL-C 降低幅度≥50% 的患者仅占27.0%。这提示，采用新的调脂治疗目标值，即使应用最大推荐剂量他汀类药物也只有不足三分之一的ACS 患者能够达到治疗目标，大部分患者需要联合应用他汀类药物以外的降胆固醇药物。

近年来多项有关依折麦布和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的安慰剂对照临床试验如雨后春笋般纷纷开展，为ACS 患者降脂治疗提供了更多的选择。2015 年发表的IMPROVE-IT 研究共纳入18 144 例ACS 患者，结果显示，在辛伐他汀基础上加用依折麦布将LDL-C 由1.8 mmol/L 进一步降低至1.4 mmol/L，可显著降低心血管事件，而主要不良事件发生率并未明显升高[10]。在ACS 患者中评估alirocumab 对心血管结局影响的ODYSSEY OUTCOMES 研究入选了18 924 例既往12 个月内发生ACS 的高危ASCVD 患者，结果显示，安慰剂组LDL-C 降至2.6 mmol/L，alirocumab 组LDL-C 水平降至1.4 mmol/L；与安慰剂组相比，alirocumab 组主要终点事件发生风险降低了15%，全因死亡风险也降低了15%，显示在他汀类药物的基础上加用PCSK9 抑制剂将ACS 患者LDL-C 水平进一步降低至1.4 mmol/L 可进一步改善患者预后[11]。

鉴于上述研究结果，近期欧洲及美国先后更新了调脂治疗指南[3，12-13]，这些指南均推荐在他汀类药物治疗的基础上叠加依折麦布和（或）PCSK9 抑制剂，以使更多的患者LDL-C 达标。联合调脂治疗对中国患者有着更现实的意义，亚洲人群中他汀类药物治疗不耐受及不良反应发生率偏高[14-15]。因此，虽然目前他汀类药物仍是降脂治疗的基石，但单用他汀类药物时血脂达标情况欠佳，为实现更理想的血脂控制水平，需要联用依折麦布、PCSK9 抑制剂等非他汀类降脂治疗。

近期希腊公布了一项有关ACS 患者接受降脂治疗后血脂达标研究，共入选215 例患者，80.2%的患者接受单一他汀类药物治疗，其中大部分给予最大可耐受剂量,1 年随访时的结果显示，LDL-C＜1.4 mmol/L 的患者比例仅为22.2%，同时符合LDL-C 降幅≥50%仅占12.7%[16]。该研究与本研究结果相似，提示按照2019 年ESC 血脂指南推荐的调脂治疗目标值，单一他汀类药物治疗时LDL-C 达标率很低，大部分患者需要叠加依折麦布和（或）PCSK9 抑制剂。本研究结果显示，RSV20 组和RSV10 组患者治疗12 周时LDL-C 水平较基线分别降低43.23%与37.75%，在同样入选ACS患者的CENTAURUS研究[17]及LUNAR 研究[18]中，应用瑞舒伐他汀的LDL-C降幅与本研究相当。

本研究是一项前瞻性、随机、开放、双组平行、多中心的临床Ⅳ期研究，尽管精心地设计了研究方案并在研究过程中进行了质量控制，但仍然存在一定的局限性。首先，非双盲的开放性设计使研究结果可能存在干预、观察等偏倚；其次，本研究设定了严格的纳入和排除标准，因此纳入研究的样本减少，同时本研究的结论只适用于符合该研究纳入和排除标准的ACS 患者；此外，本研究重点观察ACS患者在不同降脂策略下LDL-C 水平的达标情况，随访期仅3 个月，未针对ACS 患者的主要不良心血管事件发生情况和远期预后进行评估。

参与本研究的临床研究中心（根据汉语拼音排序）：北京大学人民医院，北京大学首钢医院，北京石景山医院，北京市第一中西医结合医院，北京市房山区良乡医院，北京中医药大学东方医院，解放军总医院第一附属医院（原304 医院），首都医科大学附属北京安贞医院，首都医科大学附属北京朝阳医院，首都医科大学附属北京同仁医院，首都医科大学附属北京友谊医院，首都医科大学附属复兴医院，北京医院，中国人民解放军火箭军总医院（原中国人民解放军第二炮兵总医院），中国人民解放军总医院第六医学中心（原中国人民解放军海军总医院），中国医学科学院阜外医院

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突