多发性骨髓瘤合并静脉血栓风险评估模型及预防用药进展

申淑琪，余迎奇，赵红丽，洪珞珈

1 哈尔滨医科大学附属第四医院血液风湿科，哈尔滨150001；2 哈尔滨医科大学附属第一医院骨科

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞肿瘤，以贫血、肾功能不全、高钙血症和骨破坏为特征，约占所有血液恶性肿瘤的10%［1］。在血液系统恶性肿瘤中，MM 患者静脉血栓栓塞症（VTE）发生率最高（4%～10%），与普通人群相比，MM 患者发生VTE风险增加了7～9 倍。VTE 是癌症患者死亡的主要原因之一，不仅严重影响患者的生活质量，还给患者和家属带来沉重的心理及经济负担［2］。在MM 患者中，合并VTE 在确诊后1 年的病死率是非VET 患者的 3 倍［3］。2020 年 SCHOEN 等［4］进行的一项大型队列研究（n=4 446）发现，早期VTE（治疗后6～12 个月）事件与MM 患者病死率增加有关。因此，及时准确识别出VTE 高风险的MM 患者并予有效血栓预防，对改善患者的预后具有重要意义。现就MM 患者VTE 的风险评估模型及血栓预防用药进展综述如下。

1 MM患者VTE风险及现状

近年来，随着新型治疗方案的引入，尤其是免疫调节剂（IMiDs）等药物的广泛使用，一方面极大提高了MM 患者的生存率，另一方面由于缺乏适当的风险评估及有效的血栓预防措施导致MM 患者的静脉血栓栓塞症（VTE）的发生率逐渐上升。在MM 中，接受沙利度胺联合地塞米松治疗的患者VTE 发生率为10%～20%；当联合细胞毒性药物（多柔比星、长春新碱等）化疗时其VTE 发生率更高，为10%～58%［5］。来那度胺作为第二代IMiD，有较好的疗效，在美国已基本取代了沙利度胺，但来那度胺亦与VTE 发生率呈正相关［6］。RAJKUMAR 等［7］研究发现，使用来那度胺联合大剂量地塞米松治疗的MM患者VTE 发生率均高于10%。因此，国际骨髓瘤工作组（IMWG）建议对MM 患者VTE 的风险进行评估和血栓预防治疗［8］。

目前临床尽管MM 患者接受了血栓预防，但仍有发生VTE的风险。2020年多项国外研究证实了这一观点。CHAKRABORTY 等［9］评估了 MM 患者血栓预防后VTE 的发生率，该研究对51个临床试验进行Meta分析结果发现，9 069例MM 患者中VTE 的发病率为6.2%。骨髓瘤Ⅸ（n=1 936）和骨髓瘤Ⅺ（n=4 358）试验是针对接受IMiDs 治疗患者的Ⅲ期临床研究，BRADBURY 等［10］在以上两项试验中观察到接受抗凝剂预防的新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者VTE 的发生率分别为15.2%、12.2%。CALAFIORE等［11］在112 例经血栓预防的复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，亦发现了较高的VTE 发生率（10%）。因此，MM患者VTE形成仍值得关注。

2 MM患者VTE风险评估模型

2.1 IMWG 指南及效能评估 IMWG 指南是目前国内外使用最广泛的VTE 评分工具，评分指标主要包括以下危险因素：①个体危险因素：肥胖［体质量指数（BMI）≥30 kg/m2］、既往VTE 病史、中心静脉置管（CVC）或起搏器植入、相关疾病（心脏病、慢性肾病、糖尿病、急性感染、制动）、手术（普通手术、任何麻醉、创伤）、使用促红细胞生成素（EPO）、凝血功能障碍；②MM 相关危险因素：MM 的诊断、高黏滞血症；③治疗相关危险因素：IMiDs、大剂量地塞米松（每月＞480 mg）、多柔比星、多药联合化疗。该模型将患者分为VTE 低风险组（危险因素≤1 项）和VTE高风险组（危险因素≥2项）［8］。

2019 年 BAKER 等［12］一项回顾性分析旨在评估IMWG 指南的有效性，该研究共纳入291 例MM 患者，其中病例组（合并VTE）80 例，对照组（未合并VTE）211例，依据IMWG指南中的VTE风险评分，病例组和对照组的VTE 低风险患者分别为7（8.75%）、25 例（11.85%），VTE 高风险患者分别为69（86.25%）、169 例（80.09%），两组风险评分差异无统计学意义，表明IMWG 风险评估模型未能准确预测MM 患者VTE发生的风险，在临床实际工作中，其有效性需进一步验证。

LI等［13］对IMWG指南风险评估模型进行研究试验，试验纳入了2 397 例NDMM 患者，其中高风险组1 023 例（43%）患者，低风险组1 374 例（57%）患者，两组6 个月的VTE 发生率分别为12%、7%。经Cox回归分析发现，高风险组与低风险组发生VTE 的风险比为 1.219（95%CI：0.48～0.54），无统计学差异（P=0.17），该模型预测 VTE 发生风险的 c 指数为0.51。进一步使用退伍军人健康管理（VHA）数据库进行重复分析发现，高风险组与低风险组发生VTE的风险比无统计学差异（HR=1.41，P=0.07），该模型 c 指数为 0.54（95%CI：0.50～0.59）。同样，SANFILIPPO 等［14］研究发现，在退伍军人中央癌症登记管理局（VACCR）队列中，IMWG 风险评估模型预测MM患者VTE形成风险的c指数为0.55。

c 指数主要用来评价模型的预测能力，一般来说，有效的临床风险预测评分的c 指数在0.60～0.85［15］。以上两个研究发现该模型的 c 指数＜0.6，表明IMWG 指南预测效能较低，无法准确预测MM患者VTE 的发生，还需更精准的风险评估模型指导临床医生对MM患者进行更有效的血栓预防。

2.2 SAVED风险评分及效能评估 2019年LI等［13］从SEER-Medicare 数据库纳入了在2007 年1 月—2013 年12月 2 397 例接受IMiDs 治疗的NDMM 患者作为研究对象，经Cox 回归分析确定了VTE 相关危险因素并推导MM 中IMiDs 相关性血栓形成的风险评估模—SAVED 评分，其中包含：手术（MM 诊断后90 d 内）、亚洲种族、VTE 病史、年龄≥80 岁和地塞米松剂量（标准剂量：120～160 mg，高剂量：＞160 mg）等5 个危险因素，对上述的危险因素进行赋值，分别为2、-3、3、1、1、2分，得分范围为-3～9分，依据总分将患者 VTE 风险分为低危（≤1分）、中危（≥2分）。

内部验证：根据SAVED模型，SEER-Medicare 数据库中的2 397 例患者被分为两个风险组：低风险组1 711例（71%）和高风险组686例（29%）。低风险组MM 患者3、6 个月的VTE 发生率分别为4%、7%，高风险组VTE 发生率分别为7%、12%，高风险组与低风险组的HR为 1.85（P＜0.01），c 指数为 0.61（95%CI：0.57～0.64）。外部验证：使用VACCR（n=1 251）的数据对模型进行外部验证，其中低风险组837 例（67%）、高风险组414 例（33%），高风险组与低风险组的HR为 1.98（P＜0.01），c 指数0.60（95%CI：0.54～0.64）。内部及外部验证结果表明，该评分能有效区分高危及低危患者，其预测VTE 发生的效果优于当前的IMWG 指南。该模型在传统的NCCN指南的基础上进行简化，开发了1个仅包含5个临床变量的简化评分，为临床医生快速准确识别接受IMiDs 治疗的MM 高危血栓形成的患者提供极大的便利［15］。然而，该模型尚未得到普遍验证。

2.3 IMPEDE VTE 风险评分及效能评估 SANFILIPPO 等［14］在 IMWG 模型的基础上 开 发了 IMPEDE 评分来评估MM 患者开始接受化疗时发生VTE 的风险。该评分中包含 9 项变量：IMiDs、BMI≥25 kg/m2、骨折（骨盆、髋部或股骨）、EPO 的使用、多柔比星、地塞米松（高剂量、低剂量）、种族（亚洲/太平洋岛民）、既往VTE 病史、CVC、现有血栓预防［治疗剂量的低分子肝素（LWMH）或华法林、预防剂量的LWMH 或华法林］，对上述变量进行赋分，得分分别为4、1、4、1、3、4、2、-3、5、2、-4、-3 分，根据风险性赋予-7～24 分，依据总分将患者VTE 风险分为低危（≤3分）、中危（4～7分）、高危（≥8分）。

分别用VACCR 队列和SEER-Medicare 数据库对IMPEDE 评分进行内部验证及外部验证，结果发现 IMPEDE 评分的c 指数分别为 0.66、0，64，其预测效能优于传统的IMWG 指南。2020 年法国的一项前瞻性研究共纳入190 例NDMM 患者，依据IMPEDE 评分，118 例（67%）被列为低风险组，53 例（30%）为中风险组，6 例（3%）为高风险组。在低风险组中，有7例（5.9%）VTE 事件，中风险组中有6例（9.4%），高风险组中有1 例（16.7%）。用R 软件分析显示受试者工作特征（ROC）曲线下面积为0.65，与SANFILIPPO 等［15］研究中的c指数相似，进一步证实了该评分在预测MM 患者VTE发生风险中的有效性。CHALAYER 等［16］针对 112 例复发或难治性 MM（RRMM）患者的回顾性研究发现，与IMWG 指南相比，IMPEDE评分能有效识别极高危VTE风险的MM患者，更适用对RRMM患者的VTE风险进行分层。

3 MM患者VTE预防药物

3.1 传统血栓预防药物 目前普遍认为，对接受IMiD 治疗的患者应进行VTE 风险评估，被广泛采用IMWG 指南基于风险因素推荐血栓预防如下：对于低危患者（VTE 相关危险因素≤1），建议使用阿司匹林（81～325 mg/d）；针对高危患者（VTE 相关危险因素≥2）给予预防剂量的LWMH（依诺肝素40 mg/d）或足量的华法林（INR 2-3）［8］。传统血栓预防药物包括：阿司匹林、华法林和LWMH，与未接受预防治疗的患者相比，接受抗凝剂预防治疗的患者VTE 发生风险有所降低［9-10，17］。

PALUMBO 等［18］一项随机试验纳入 667 例以沙利度胺为基础方案治疗的MM患者，其中接受阿司匹林（100 mg/d）预防治疗224 例、华法林（1.25 mg/d）222 例、依诺肝素（40 mg/d）221 例，治疗6 个月内发生血栓事件和死亡的比例分别为阿司匹林组6.4%、华法林组8.2%、依诺肝素组5%，三组间比较差异无统计学意义，表明阿司匹林、华法林和依诺肝素在预防MM 患者VTE 形成方面有相似的有效性和安全性。LAROCCA 等［19］比较了阿司匹林和 LWMH 在接受来那度胺治疗的NDMM 患者中预防血栓的效果，结果发现阿司林组和LWMH 组的VTE 形成率分别为2.27%、1.20%，未观察到动脉血栓、急性心血管事件、猝死或重大出血并发症，表明阿司匹林是一种可替代LWMH 的有效血栓预防措施。但以上两项研究均排除了高危VTE 患者，仅能证明在低风险VTE 形成的MM 患者中，三种传统抗凝剂的预防效果相似。

另外，在一项包含VTE 高风险MM 患者的研究中，比较了阿司匹林和LMWH 预防VTE 形成的效果，1 125例研究对象均接受来那度胺治疗并使用阿司匹林和LMWH 预防，结果发现接受阿司匹林预防治疗的患者组VTE 发生率（10.7%）高于LMWH 组（1.4%），表明LMWH 预防VTE 形成的效果更明显，阿司匹林尚不足以预防高危MM 患者VTE 的形成［20］。RUTJES 等［21］研究发现，与阿司匹林相比，华法林和LMWH 的抗凝作用较强，能明显降低患者VTE形成率，更适用于高危VTE患者的预防。

然而，传统血栓预防药物有以下局限性：阿司匹林仅适用于低风险VTE 患者的预防治疗；而服用华法林时要进行INR 监测来调整剂量；且LMWH 只能肌肉注射，长期反复使用会引起患者的不适而导致患者依从性较差。

3.2 新型口服抗凝剂 目前获得国际许可的直接口服抗凝剂（DOACs）包括直接凝血酶抑制剂（如达比加群）和凝血因子Xa 抑制剂（如阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班）［22］。近年来，越来越多的文献支持DOACs 预防血栓形成的效果。与华法林和LMWH 相比，DOACs 具有口服给药的优势，且不需实验室监测［23］。

2017 年 MAN 等［24］回顾性研究了 37 例接受 IMIDs治疗的MM 患者，对华法林和阿哌沙班的预防血栓形成效果进行比较，其中16例接受全剂量华法林预防，21 例接受阿哌沙班预防（2.5 mg/d，2 次/天），华法林组无血栓事件发生，DOAC组有1例血栓形成事件；华法林组有6 例出血事件，其中2 例大出血事件，DOAC组有4例出血事件，均为非大出血事件，表明在预防MM 相关血栓形成中，阿哌沙班可能是华法林有效的替代物。

2019 年 STORRAR 等［25］研究评估了阿哌沙班在接受IMiDs治疗的MM患者中的有效性和安全性，该研究纳入70例研究对象并记录在开始治疗6个月内发生的血栓及临床出血事件，结果发现在患者中血栓形成率很低，无VTE 事件，仅有2 例（2.9%）动脉血栓事件，1例（1.4%）大出血。

2020 年 CORNELL 等［26］进行Ⅳ期单臂研究旨在前瞻性评估阿哌沙班对MM 患者进行VTE一级预防的安全性和有效性。该研究对50例接受IMiDs治疗的MM 患者给予每天2 次口服阿哌沙班2.5 mg 作为VTE 的一级预防，并进行6 个月监测，在6 个月的评估期内未观察到动静脉血栓、临床相关大出血及死亡事件，仅发现3例临床相关的非大出血事件，该研究结果表明对于接受IMIDS 治疗的MM 患者，小剂量阿皮沙班作为VTE 的一级预防治疗是安全有效的。基于以上数据，DOACs 可能会代替传统抗凝剂成为一种新型抗血栓形成药物，然而，还需进行更大规模的前瞻性研究去验证DOACs 在MM 人群中的血栓预防效果及安全性。

综上所述，目前有关MM 患者VTE 形成的预防面临两大挑战：第一，传统的风险评估模型IMWG预测能力欠佳，新的评分模型SAVED 评分和IMPEDE VTE评分虽优于IMWG 指南，但未得到普遍验证，需进一步研究优化标准化风险分层；第二，传统的抗凝剂存在一定局限性或患者的临床依从性较差，新型直接口服抗凝剂DOACs 克服了传统抗凝剂的局限性，在血栓预防治疗中逐渐普及，然而关于DOACs的安全性和有效性的证据有限，尚需进行大规模临床试验来支持DOACs的推广及应用。