从典型病例探析药学会诊的切入点

西 娜，石 云，赵冠人

0 引言

2002年颁发的《医疗机构药事管理暂行规定》中第一次要求到：临床药师应当参与临床药物治疗方案的设计和实施,开展药学查房和会诊，为患者提供药学专业技术服务[1]。2011年的《医疗机构药事管理规定》中也指出：临床药师应当全职参与临床药物治疗工作，开展以患者为中心、以合理用药为核心的临床药学工作[2]。因此，临床药师实行药学会诊，是其参与到临床药物治疗工作中的重要方式之一，也是可以直接体现出其价值的一种途径。本文通过几个药学会诊的实例，探讨临床药师如何运用药学思维并与临床实际相结合来优化治疗方案，为药师开展药学会诊提供参考。

1 典型病例与会诊分析

1.1 病例1：指导药物个体化应用

1.1.1 病例资料 患者，男性，28岁，50 kg，肺曲霉菌感染，给予伏立康唑抗感染，效果良好，体温正常出院，出院后每日按时服用伏立康唑片(Pfizer Italia S.r.l.，进口药品注册证号：H20150052，规格：200 mg)200 mg q12h。10 d后，患者于家中无明显原因突然出现幻觉,继而丧失意识,伴有视物不清。入院后进行脑部核磁及脑电图检查，均未见明显异常。丙氨酸氨基转移酶(ALT)为126.8 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)为 145.3 U/L,其余指标均未见明显异常。伏立康唑谷浓度为10.2 μg/ml，考虑不排除与伏立康唑不良反应相关，遂给予停药，并请临床药师会诊指导伏立康唑用量调整。

1.1.2 会诊意见 ①建议停止伏立康唑给药1次，后续维持剂量调整为100 mg q12h；②调整剂量后第6天服药前监测伏立康唑的谷浓度，理想浓度范围应为0.5～5 μg/ml；③检测伏立康唑代谢有关的CYP2C19基因型；④对患者进行伏立康唑的用药指导，服药时间应在餐前，或者在餐后1 h，用药期间不要暴露在阳光下；⑤给予适当的保肝药物治疗。

1.1.3 结果追踪 该患者基因检测结果为CYP2C19*2/*3，属慢代谢型。调整剂量后第1天复测血药浓度为7.8 μg/ml，第6天复测伏立康唑的谷浓度降至 4.5 μg/ml，患者意识完全恢复，视物模糊消失，肝肾功能正常。患者出院后随访3个月，没有再发生任何不良反应。

1.1.4 意见分析 伏立康唑在肝脏主要通过CYP2C19进行代谢,CYP2C19酶活性表现出显著的遗传多态性。突变体主要有3个,分别是CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17,基因突变会导致伏立康唑的药代动力学出现明显的个体差异[3]。根据基因型的不同,目前主要分成:超快、快、中间与慢代谢型。目前,已有研究表明，CYP2C19的多态性对伏立康唑的血药浓度会产生影响[4-5]。Scholz等[6]的研究显示，慢代谢型患者服用伏立康唑之后，其药物暴露量是快代谢型患者的3倍。有研究显示，当伏立康唑的稳态谷浓度高于0.5 mg/L时，治疗有效率可明显提高。然而，对于亚洲人群，当稳态谷浓度高于3 mg/L时，肝毒性的发生率会明显升高[7]。白种人中只有2%～3%为慢代谢型,而亚洲人慢代谢型比例高达12%～23%[8]，因此，监测伏立康唑的稳态谷浓度对亚洲人群的意义更大。

根据《伏立康唑个体化用药指南》[9]，中国人群伏立康唑的血药浓度治疗范围为0.5～5 mg/L，该患者血药浓度为10.2 μg/ml，明显高于正常上限，且患者同时出现了精神类症状及视物障碍、肝功能异常等表现，患者出院后一直坚持服用常规剂量的伏立康唑，并未合用对伏立康唑血药浓度有明显影响的药物，故药师评估认为需要对其进行CYP2C19基因型的检测。该患者的检测结果为CYP2C19*2/*3，属慢代谢型，使用常规剂量的伏立康唑会引起血药浓度明显升高，与张瑞霞等[10]的研究结果一致。根据指南[9]推荐，如果伏立康唑稳态谷浓度大于10 mg/L，建议停止给药1次，后续维持剂量减少50%，并依据血药浓度调整。该患者停药及调整维持剂量后，血药浓度下降明显，再未出现异常症状。因此，对于使用伏立康唑后效果不佳或出现相关药物不良反应的患者，可以进行CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17基因检测，依据结果确定或调整给药剂量。

1.2 案例2：关注药物相互作用

1.2.1 病例资料 患者，男性，24岁，52 kg，5年前行肾移植术，长期口服他克莫司(FK506)缓释胶囊(Astellas Ireland Co.,Ltd.，进口药品注册证号：H20130507，规格：0.5 mg)[2 mg(早)+1.5 mg(晚)]、吗替麦考酚酯(1g，bid)与醋酸泼尼松片(5 mg，qd)抗排异治疗，FK506谷浓度稳定在3 ng/ml左右。近日主因肺结核合并肺部感染入院治疗。患者入院时血降钙素原0.54 ng/ml，白细胞9.50×109/L，中性粒细胞百分比83.30%，中性粒细胞绝对值7.91×109/L，高敏C反应蛋白145.43 mg/L，尿素氮7.67 mmol/L，肌酐120.6 μmol/L，FK506谷浓度2.3 ng/ml。入院后给予异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗结核药物，同时给予莫西沙星、哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染、他克莫司抗排异治疗。治疗5 d后患者仍然间断发热，体温最高达39.0 ℃，感染指标也无明显改善。C类痰涂片为G-杆菌，但痰培养、血培养均未提示病原学结果，G和GM试验、巨细胞病毒、流感病毒、支原体衣原体等结果筛查也均为阴性。结合气管镜下表现，左主支气管黏膜可见多发颗粒、结节样改变，右主支气管黏膜广泛结节样突起，并见白色坏死物，管腔变窄，不除外合并真菌感染可能。之后在原先药物的基础上加用伏立康唑片(Pfizer Italia S.r.l.，进口药品注册证号：H20150168，规格：200 mg)(首剂400 mg，后200 mg q12h维持)治疗，5 d后患者仍有间断发热，体温最高为39.5 ℃，治疗效果欠佳，且近1周患者尿量逐渐减少，平均约1 300 ml/d，尿素氮15.51 mmol/L，肌酐152.3 μmol/L，FK506 谷浓度12.4 ng/ml，请临床药师协助诊治，指导下一步用药。

1.2.2 会诊意见 建议先监测伏立康唑谷浓度，如浓度在达标范围内则停用哌拉西林钠他唑巴坦钠与伏立康唑，调整为美罗培南1 g,q8h持续泵3 h以上，暂予3 d观察病情变化。如伏立康唑浓度不达标，通知药师，需结合两药血药浓度值对伏立康唑和FK506的给药剂量进行调整。药师同时建议继续动态监测降钙素原、白细胞、中性粒细胞绝对值和百分比、血沉、C反应蛋白等感染指标，复查G与GM试验，继续寒战初起时送检血培养，继续留取深部痰标本或支气管镜下肺泡灌洗液送检，并动态监测尿素氮、肌酐及尿量变化等。

1.2.3 结果追踪 会诊后医师送检标本测定伏立康唑血药浓度，结果为3.9 μg/ml。之后医师并未停用伏立康唑，加用美罗培南治疗3 d后，患者血降钙素原0.15 ng/ml、白细胞为6.80×109/L、中性粒细胞百分比为73.10%、中性粒细胞绝对值为4.97×109/L、高敏C反应蛋白为74.52 mg/L，可见各项感染指标均较会诊前有所好转，体温峰值降至38.1 ℃，G和GM试验复查仍然阴性。治疗第5天时，FK506谷浓度18.5 ng/ml，尿素氮18.26 mmol/L，肌酐180.3 μmol/L，尿量不到1 000 ml/d，临床药师建议可停用伏立康唑，并继续动态监测FK506的血药浓度、各项感染指标和肾功能指标，医师采纳。停用2 d后，感染指标继续下降，FK506谷浓度8.4 ng/ml，停用5 d后，患者感染指标、体温、尿量等恢复正常，FK506谷浓度3.6 ng/ml、尿素氮8.0 mmol/L、肌酐125.6 μmol/L。

1.2.4 意见分析 该患者长期服用免疫抑制剂，因结核合并肺部感染入院治疗，根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[11]，初期可单独选用喹诺酮类药物，该患者选用哌拉西林他唑巴坦与莫西沙星联合治疗，抗菌谱广，但治疗5 d效果不佳，结合患者的免疫抑制状态与支气管镜检下表现，虽无微生物学标准，但根据《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范(2019版)》[12]，符合拟诊标准。曲霉病与结核病伴发率很高，肺结核患者常会伴发支气管黏膜上皮受损，导致气道反应性增高，净化作用减弱，寄居在口咽部的真菌易于下行侵犯肺组织；此外，结核的渗出、增生、干酪及空洞病变也容易造成肺组织的损害，有报道，肺结核合并曲霉菌约占到91.66%[13]，此类患者经内科治疗仍有反复咯血，肺结核常迁延不愈。根据《美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》、《慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读》和《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》，伏立康唑是多数患者治疗和预防曲霉病的首选药物[14]。同时，有研究显示，伏立康唑在健康受试者和肺移植患者肺组织渗透性最好，是目前治疗肺组织及深部曲霉菌感染的最好选择[15]。因此，该患者加用伏立康唑进行诊断性治疗，但5 d后效果不佳，一方面考虑伏立康唑血药浓度或不达标，一方面考虑患者缺乏病原学依据，G和GM试验连续检测2次结果均为阴性，可能非真菌感染。

由于移植受者存在个体差异，同时受到遗传、环境和多种药物间相互作用等因素的影响，所以药物在其体内的代谢过程差异较大[16]。临床药师发现，近1周患者FK506血药浓度逐渐上升至12.4 ng/ml，同时伴尿素氮、肌酐、血钾等指标升高，尿量减少，不排除因伏立康唑与他克莫司的相互作用导致后者肾毒性增加。伏立康唑不仅是CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4 的底物，也是肝药酶的强抑制剂。他克莫司是CYP3A4 和 CYP3A5的底物，二者联用时，伏立康唑能通过抑制肝药酶活性，减慢他克莫司的代谢，从而导致FK506谷浓度升高[17]。药物肾毒性对于肾移植术后患者来说，已成为导致器官失功的重要危险因素之一。研究表明，当FK506血药浓度高于目标浓度上限，或者肾移植患者肾功能出现异常时，他克莫司的不良反应风险明显增大[18]。根据《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南》，在他克莫司、MPA类药物和激素的联合方案中，术后1年以上FK506的目标谷浓度宜控制在5～10 ng/ml[19]。

药师建议先终止抗真菌治疗，结合痰涂片为革兰氏阴性菌，患者高热不退，将抗感染药物更换为美罗培南，同时结合患者的肌酐清除率及美罗培南的PK/PD特点[20]，建议给药方案为1 g,q8h 泵注3 h，以更好地发挥其在体内的抗菌作用。医师开始未接纳，患者的肾功能逐渐恶化，停用伏立康唑后各项指标及FK506谷浓度逐渐降至正常，从而证实了临床药师的推断。因此，药师对于同时应用了几种药物的患者，尤其是移植术后等特殊人群，需密切注意药物之间的相互作用。

1.3 案例3：识别药物不良反应

1.3.1 病例资料 患者，男性，21岁，军事训练跑中出现高热、意识不清、乏力、走路摇摆，恶心呕吐等症状。发病7 h后入院，测体温39.5 ℃，给予物理降温、扩容补液等对症处理，体温降至38.6 ℃。恶心、呕吐2次，呕吐物未见明显异常。生化检查结果：ALT为20.4 U/L，AST为35.9 U/L，尿素氮为7.35 mmol/L，肌酐值154.47 μmol/L，尿酸为361.9 μmol/L，总蛋白为85.5 g/L，白蛋白为50.9 g/L，血钾3.87 mmol/L，二氧化碳总量18.8 mmol/L，肌酸激酶为440 U/L，肌酸激酶同工酶为30.90 U/L，乳酸脱氢酶为264.2 IU/L，肌红蛋白为2 423.7 ng/ml,全血肌钙蛋白I 为0.23 ng/ml。血常规：血红蛋白为158 g/L,白细胞为13.10×109/L,血小板为249×109/L,中性粒细胞为11.77×109/L,中性粒细胞百分比为78.9%。凝血功能：D-二聚体为 314 μg/L,纤维蛋白降解产物为1 300 μg/L,纤维蛋白原为2.2 g/L,凝血酶原时间为11.2 s，活化部分凝血活酶时间为35.4 s。入院诊断：热射病、横纹肌溶解、急性肾损伤、心肌劳损、代谢性酸中毒。入院后予以冰毯物理降温、扩容补液、奥美拉唑抑酸、比阿培南抗感染等支持治疗，患者体温始终波动在38.0 ℃左右，对症治疗3 d后患者意识逐渐恢复正常，呼吸平稳，体温正常，肌红蛋白、肌酸激酶均较前明显下降，余指标未见异常，但血常规中部分指标持续减低，白细胞为2.70×109/L,中性粒细胞为1.31×109/L,中性粒细胞百分比为48.60%,血小板为67×109/L，请临床药师协助诊治，指导下一步用药。

1.3.2 会诊意见 患者各项指标及病情好转后出现骨髓抑制和血小板减少，不排除比阿培南或奥美拉唑的不良反应，目前患者无明显感染征象，建议先停用比阿培南，停药后继续监测白细胞、中性粒细胞及血小板等指标变化，如无好转则停用奥美拉唑，换成H2受体拮抗剂进行抑酸治疗。

1.3.3 结果追踪 医师采纳意见，当日即停用比阿培南，患者一般情况良好。停用第2天白细胞为4.70×109/L，中性粒细胞为3.31×109/L，血小板为90×109/L，停用第3天白细胞为5.90×109/L，中性粒细胞为5.67×109/L，血小板为136×109/L，停用第4天白细胞为6.4×109/L，中性粒细胞为6.24×109/L，血小板为214×109/L。

1.3.4 意见分析 热射病是由于暴露于热环境和/或剧烈运动所致的机体产热与散热失衡，以核心温度升高>40 ℃和中枢神经系统异常为特征，并伴有多器官损害的危及生命的临床综合征[21]。热射病后器官受损表现主要有中枢神经系统障碍、凝血功能紊乱、心脏及肝肾功能受损、呼吸急促、消化道出血等，但不包括骨髓抑制。该患者发病初期主要以意识障碍、心肌和横纹肌受损为主，凝血指标除血小板外始终正常，未见出血表现。热射病合并DIC时，凝血功能障碍可表现为纤维蛋白原和血小板进行性下降，纤维蛋白降解产物和D-二聚体升高或阳性，凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间明显延长，抗凝血酶活性下降。这些常规凝血项目通常在热射病发生后1～3 d出现异常，合并DIC患者亦可在数小时内出现明显异常[21]。因此,临床药师认为，患者在病情和指标好转的基础上，血小板、白细胞、中性粒细胞持续减低应与原发病关联不大，不能排除是药物影响所致。

该患者既往无药物及食物过敏史，此次应用的药物主要有注射用奥美拉唑、人血白蛋白、碳酸氢钠注射液、注射用比阿培南。临床药师认为可能引起骨髓抑制的药物为比阿培南和奥美拉唑。

比阿培南是一种新型的1β-甲基碳青霉烯类抗菌药物，在血液系统的不良反应主要表现为：溶血危象、白细胞减少、嗜酸粒细胞增多、血小板增多或减少、凝血酶原时间延长[22]。文献报道比阿培南的不良反应较少，发生率约10%，与其他碳青霉烯类药物差异无统计学意义，主要表现为药物性肝损伤、白细胞减少、胃肠道不适，中枢神经系统症状以及皮疹，停药后大多可恢复[23-25]。另一项多中心随机对照临床试验显示，比阿培南不良反应和药物相关化验指标异常的发生率分别为4.65%和17.05%，停药后均可恢复[26]。

奥美拉唑为抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂，其不良反应主要表现为腹胀、恶心、消化不良、便秘及肝功能异常，血液系统的不良反应较为少见，主要表现为粒细胞、白细胞、血小板减少以及溶血性贫血[27-28]。目前，奥美拉唑导致血小板减少的机制尚不明确，可能与下列因素有关：①抑制巨核细胞生成或对其有直接毒性作用，引起造血干细胞数量减少和质的缺陷，导致造血障碍[29]。②药物具有一定抗原性，机体可产生药物依赖性抗体，发生变态反应导致血小板减少[30]。

本例患者的感染指标和症状明显好转，但血小板减少，机体处于应激状态，为避免出现应激性溃疡，奥美拉唑有更强的应用指征，同时奥美拉唑引起骨髓抑制的几率更低，因此临床药师建议先停用比阿培南，动态观察指标变化，再决定下一步药物调整方案。停药后连续3 d，该患者血常规指标均逐步恢复正常，进一步验证可能是比阿培南导致了骨髓抑制的不良反应，也为临床使用该药时的药学监护点提供了新的临床依据。

2 临床药师参与会诊的要点及体会

近年来，随着临床药学的发展，越来越多的临床药师参与到病例会诊当中，并发挥出重要的作用，使得这项工作也越来越受到临床的认可。但究竟从何处切入，可以更好地给临床治疗提供切实可行的方案建议,是亟待突破的难点。

在开展药学会诊的过程中，可以由不同专科的临床药师组成知识互补的专业团队，在扎实学习医药理论知识和掌握相关诊疗指南的基础上,结合临床需求,运用临床思维，并积极运用基因检测、血药浓度测定、药物相互作用筛查、以及敏锐的不良反应洞察力等，从精准用药、安全用药的细节入手，更加有效地与医护团队形成互补，真正参与到临床治疗方案的制定中。