奥曲肽所致低血糖风险的回顾性研究

王 娜，王海涛，杨 鑫，毛文彬，张 莉，张抗怀*

0 引言

奥曲肽是人工合成的经十四肽生长抑素结构改造的八肽化合物，其药理作用与生长抑素相似，可抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素和胰高血糖素的分泌[1]，主要用于严重食道静脉曲张出血[2-4]、急性胃或十二指肠溃疡出血以及胰腺术后并发症的预防和治疗等，还可用于炎性肠梗阻等疾病的治疗[5]。与生长抑素相比，奥曲肽的半衰期及作用持续时间都显著延长。随着奥曲肽在临床的广泛使用，其对血糖的影响也引起了临床的关注。考虑到低血糖引起的后果比较严重，本研究采用回顾性研究方法，分析奥曲肽导致低血糖的相关危险因素，为临床安全使用奥曲肽提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 从HIS中筛选出2018年6月至2019年6月在西安交通大学第二附属医院住院并接受醋酸奥曲肽注射液(0.1 mg∶1 ml/支，诺华制药)治疗的患者。剔除胰岛细胞瘤、用药前或用药后未监测血糖、用药前已经出现低血糖、同时或序贯使用奥曲肽和生长抑素的患者。糖尿病患者在使用葡萄糖注射液的过程中均使用相应剂量的胰岛素进行换算(普通胰岛素1U:葡萄糖4～5 g)。研究共纳入476例患者，男279例，女197例。

1.2 研究方法 收集上述患者的临床资料，包括姓名、性别、年龄、临床诊断、是否合并糖尿病、是否使用胰岛素等。记录奥曲肽的使用情况(剂量、溶媒、给药方式、疗程等)，记录治疗开始前、治疗过程中、治疗结束时的血糖监测结果以及低血糖出现的时间，分析低血糖的危险因素。

参照2012年《中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识》[6]及2017年版《中国2型糖尿病防治指南》[7]，低血糖的判定标准：糖尿病患者血糖水平≤3.9 mmol/L，非糖尿病患者血糖水平<2.8 mmol/L。

2 结果

2.1 一般资料 使用奥曲肽的476例患者中，血糖正常的患者252例(男151例，女101例)，合并糖尿病的患者224例(男128例，女96例)，年龄13～91岁，平均年龄(56.91±15.11)岁，用药疗程4～22 d，平均用药天数(8.79±5.25) d。

2.2 低血糖发生情况 476例使用奥曲肽的患者中，共有31例患者发生低血糖，低血糖的发生率为6.51%。比较两组患者的年龄、奥曲肽的日剂量、溶媒、用药疗程、给药方式、是否合并糖尿病、是否使用胰岛素。结果表明，并发低血糖组患者年龄较高(P=0.02)，奥曲肽日剂量较高(P<0.01)，合并糖尿病、使用胰岛素的比例较高(P<0.01)。并发低血糖组与未发生低血糖组之间的用药疗程、给药方式及溶媒比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 并发低血糖组与未发生低血糖组资料比较

2.3 不良反应的处理及转归 31例使用奥曲肽并发低血糖的患者中有28例出现低血糖发作症状，以心悸、出汗、饥饿、乏力为主要临床表现。3例患者的低血糖为血糖监测时发现，患者无明显临床症状。所有并发低血糖的患者静脉补充50%葡萄糖注射液，使用胰岛素的患者暂停使用胰岛素，所有患者经上述处理后症状均好转，未影响原患疾病的病程及预后。

2.4 低血糖危险因素分析 以是否发生低血糖作为因变量，患者年龄(分为2组，>60岁组vs.≤60岁组)、平均日剂量(分为2组，>0.7 mg组vs.≤0.7 mg组)、疗程(分为2组，>8 d组vs.≤8 d组)、给药方式(分为2组，皮下注射组vs.静脉滴注组)、溶媒(分为2组，5%葡萄糖注射液组vs.0.9%氯化钠注射液组)、是否合并糖尿病(分为2组，合并糖尿病组vs.不合并糖尿病组)、是否使用胰岛素(分为2组，使用胰岛素组vs.未使用胰岛素组)为自变量，进行二元Logistic回归分析，计算各因素的OR值和95%CI。

结果显示，对低血糖的发生有显著影响(P<0.05)的因素有“年龄”、“日剂量”、“合并糖尿病”和“使用胰岛素”，具体结果见表2。

表2 低血糖危险因素分析

3 讨论

奥曲肽是生长抑素的类似物，是一种人工合成的八肽化合物。奥曲肽通过5个亚型的受体SSTR(生长抑素受体)家族作用于不同靶点而产生广泛的生理作用，主要作用位点是SSTR2和SSTR5，具有天然的内源性生长抑素活性[8]。与生长抑素相比，奥曲肽的生物半衰期及作用持续时间都明显延长，既可以通过静脉给药，也可以采用皮下注射的给药方式，极大地方便了临床使用，所以在食管-胃静脉曲张出血、胃肠胰内分泌肿瘤、肢端肥大症以及胰腺疾病的治疗方面得到了广泛应用。

随着奥曲肽在临床的广泛使用，其对血糖的影响尤其是诱发低血糖的不良反应值得关注[9-11]。奥曲肽影响血糖的机制比较复杂，可以通过与SSTR受体结合后抑制生长激素、胰岛素及胰高血糖素的分泌进而影响血糖水平。研究表明，奥曲肽对SSTR2和SSTR5受体的亲和性远强于生长抑素，且与生长抑素相比，奥曲肽对SSTR2的选择性更高。由于SSTR2受体在胰腺中主要分布于分泌胰高血糖素的胰岛α细胞内，因此，奥曲肽对胰高血糖素的抑制作用较强，而对胰岛素的分泌抑制作用较弱，这是奥曲肽在临床使用中导致低血糖的主要原因[12]。此外，由于奥曲肽对生长激素的选择性抑制作用较强，抑制了生长激素的释放，进而间接抑制了生长激素的升血糖作用，从而降低患者的血糖水平[13-14]。

本研究结果表明，使用奥曲肽的患者发生低血糖的比例为6.51%，与说明书中低血糖的不良反应发生率(1%～10%，常见)相符。患者年龄>60岁、奥曲肽的日剂量>0.7 mg、合并糖尿病以及使用胰岛素的患者在使用奥曲肽治疗的过程中诱发低血糖的风险较高。

奥曲肽大部分经粪便排泄，32%在尿中以原型排出。有文献报道，肾功能损害的患者在使用奥曲肽时其血浆清除会减少[15]。高龄患者由于器官功能退化，可能导致奥曲肽的清除减慢及药物蓄积，所以老年患者低血糖的发生率较高。由于奥曲肽可以改善糖尿病患者对胰岛素的抵抗，可能会增加机体对胰岛素的敏感性，尤其是同时使用胰岛素的糖尿病患者，机体对胰岛素敏感性的增加更容易诱发低血糖，在合并用药时一定要注意监测血糖水平，必要时减少胰岛素的用量。

4 小结

随着奥曲肽在临床的广泛使用，其对血糖的影响应引起医务人员的重视。尤其是高龄患者、病情需要使用奥曲肽剂量较大的患者、合并糖尿病以及使用胰岛素的患者，在使用奥曲肽治疗的过程中应该注意监测血糖水平。一旦发生低血糖应立即经静脉补充50%葡萄糖注射液，以免发生不良后果。