长春西汀联合巴曲酶对老年2型糖尿病伴耳聋患者听力、血糖及血清visfatin与ENA-78水平的影响

王 菁,朱路明，杨 冰，李 丽，江丽丽，乐 婷，涂小红

0 引言

糖尿病为老年高发病，同时也是造成听力下降与耳聋的主要原因之一。据报道[1]，糖尿病患者中约35%～50%出现不同程度听力损害，多表现为高频听力下降，且主要为感音神经性聋，具有对称性、进行性的特点。糖尿病的高血糖状态会造成患者耳蜗代谢、微循环及功能改变，是糖尿病患者出现听力损害的主要原因[2]。目前，糖尿病伴耳聋的临床治疗尚无特效方案，多以药物治疗为主，包括激素、抗凝剂与改善微循环药物等[3]。中医辨证论的补肾活血法对糖尿病听力下降有明显疗效[4-6]。研究发现[7]，糖尿病伴耳聋患者的血清visfatin与ENA-78水平均出现异常，与患者病情有关，但有关糖尿病伴耳聋患者治疗前后的血清visfatin与ENA-78变化的观察研究仍较为缺乏。本研究以94例老年2型糖尿病伴耳聋患者为例，探讨长春西汀联合巴曲酶对血糖、听力及血清visfatin与ENA-78水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基本资料 选取我院2016年7月至2019年7月收治的94例老年2型糖尿病伴耳聋患者，按随机数表法分为观察组与对照组，每组47例。观察组男26例，女21例；年龄61～77岁，平均(66.58±6.11)岁；病程2～8 d，平均(4.53±1.09)d；单侧耳聋39例，双侧8例；轻度10例，中度21例，重度16例。对照组男24例，女23例；年龄62～79岁，平均(65.79±5.85)岁；病程2～7 d，平均(4.35±1.01)d；，单侧耳聋35例，双侧12例；轻度12例，中度20例，重度15例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究获得医院伦理委员会批准。

纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南》[8]与《突发性聋诊断和治疗指南(2015)》[9]中诊断标准；②首次发作耳聋；③年龄>60岁；④病程72 h内，入组时无相关治疗史；⑤签署知情同意书。

排除标准：①伴严重心、脑、肾功能不全者；②恶病质者；③意识不清者；④对治疗药物过敏者；⑤经内听道螺旋CT平扫或MRI排除听神经瘤及其他占位性病变者；⑥经声阻抗检查排除中耳病变、内耳畸形、蜗后占位性病变者；⑦伴严重精神疾病或癫痫者；⑧伴全身严重系统性疾病者。

耳聋严重程度评估标准：轻度耳聋：语音频率0.5～2.0 kHz的听力为30～50 dB；中度耳聋：语音频率0.5～2.0 kHz的听力为51～70 dB；语音频率0.5～2.0 kHz的听力>70 dB。

1.2 方法 所有患者均予降糖治疗控制血糖水平，并进行血糖监测。同时接受改善耳蜗微循环、营养神经、降低纤维蛋白原、B族维生素等基础治疗。对照组采用巴曲酶注射液(北京托毕西药业，规格为5BU∶0.5 ml)治疗：静脉滴注，10 BU/次，2 天1次，连续治疗10 d。观察组在对照组基础上联合长春西汀(匈牙利吉瑞大药厂，规格为2 ml∶10 mg)治疗：静脉滴注，20 mg/次，2 天1次，连续治疗10 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 参照《突发性聋诊断和治疗指南(2015)》[9]中疗效标准：①痊愈：受损频率听力恢复至健耳水平或患病前水平；②显效：听力提高30 dB以上；③有效：听力提髙15～30 dB；④无效：听力提高<15 dB。总有效率=(痊愈+显效)/总例数×100%。

1.3.2 血糖水平与听力变化 分别于治疗前、治疗1 d、2 d、3 d、5 d、8 d、10 d后测定患者空腹血糖，记录患者血糖变化及低血糖(血糖≤3.9 mmol/L)发生情况。并于相同时间点行纯音听力测试，测定纯音听阈值。

1.3.3 血清学指标 治疗前后分别采集3 ml空腹静脉血，离心(3 000 r/min，10 min)后分离血清，采用ELISA法测定血清visfatin与ENA-78，检测试剂盒购自美国R&D公司。

1.3.4 血液流变学指标 治疗前后分别采集3 ml空腹静脉血，采用全自动血液流变仪检测全血高切黏度、全血低切黏度及血浆黏度。

1.3.5 安全性观察 记录两组治疗期间不良反应发生情况，包括恶心呕吐与头晕头痛等，计算总发生率。

2 结果

2.1 临床疗效比较 观察组总有效率为89.36%，高于对照组(72.34%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者总有效率比较n(%)

2.2 治疗前后血糖与纯音听阈值变化 两组治疗前的空腹血糖相当(P>0.05)。两组治疗后不同时间点空腹血糖均较治疗前降低(F=47.869，35.323，P<0.001)。治疗后10 d，观察组的空腹血糖为(7.55±1.26)mmol/L，对照组为(7.61±1.32)mmol/L，差异无统计学意义(t=0.225，P=0.822)。两组治疗期间均未见低血糖事件。见图1。

图1 两组患者治疗前后空腹血糖水平变化

两组治疗前的纯音听阈值相当(P>0.05)。治疗后不同时间点，两组的纯音听阈值较治疗前降低(F=61.009，46.878，P<0.001)。观察组治疗后8 d、10 d的纯音听阈值分别为(52.60±3.11)dB、(48.42±2.02)dB，低于对照组(55.71±3.32)dB、(52.61±2.97)dB，差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图2 两组患者治疗前后纯音听阈值变化

2.3 血清学指标 两组治疗前血清visfatin与ENA-78水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗10 d后，两组血清visfatin与ENA-78均较治疗前降低(P<0.05)。观察组治疗10 d后血清visfatin与ENA-78水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血清学指标比较

2.4 血液流变学指标 两组治疗前的全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度差异无统计学意义(P>0.05)。治疗10 d后，两组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度均较治疗前降低(P<0.05)。观察组治疗10 d后全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血液流变学指标比较

2.5 纯音听阈值与血清visfatin与ENA-78的相关性分析 纯音听阈值与血清visfatin之间呈明显正相关(r=0.75，P<0.001)，与血清ENA-78之间呈明显正相关(r=0.72，P<0.001)，纯音听阈值越高，血清visfatin与ENA-78越高。见图3与图4。

图3 纯音听阈值与血清visfatin的相关性分析

图4 纯音听阈值与血清ENA-78的相关性分析

2.6 不良反应 观察组出现头晕头痛3例、恶心呕吐4例，不良反应发生率14.89%；对照组出现头晕头痛2例、恶心、呕吐3例，不良反应发生率10.64%。两组症状均较为轻微，均自行缓解或停药消失，疗程未受影响。两组间不良反应发生率的差异无统计学差异(χ2=0.382，P=0.536)。

3 讨论

糖尿病早期即可出现微血管病变，随着病情加重，毛细血管基底膜增厚。研究发现[10]，2型糖尿病患者听力损失前，耳蜗血管纹已经出现微血管病变。Gupta等[11]的研究发现，糖尿病患者耳蜗血管纹与基底膜血管壁在光学显微镜增厚明显，造成血管内径变窄甚至闭塞，耳蜗血供减少，内耳功能因此受到影响。糖尿病伴突发性聋多见于血糖控制不佳者，治疗原则是在降糖基础上予肾上腺皮质激素、扩血管、营养神经等药物。

本研究观察组在对照组基础上联合长春西汀进行治疗，结果显示，两组患者治疗10 d后的纯音听阈值均大幅降低，其中观察组的下降幅度相对更大，提示观察组患者的听力恢复情况更好，同时总有效率达89.36%，高于对照组的72.34%，疗效更佳，证实长春西汀联合巴曲酶治疗2型糖尿病伴耳聋患者的疗效更佳。巴曲酶是一种凝血酶类似物，可降低血液黏稠度，用于2型糖尿病伴耳聋患者可通过降低血浆纤维蛋白原浓度抑制血小板血栓形成，并减小血管内钙离子浓度，修复耳蜗血管内皮损伤，从而改善患者听力[12-13]。此外，研究发现[14-15]，巴曲酶可抑制红细胞聚集与黏附，抑制血管痉挛，改善耳蜗微循环、增加耳蜗血供与氧供，保护耳蜗毛细胞，防止其变性、坏死，从而促进听觉功能恢复。长春西汀为扩血管药物，可增加细胞内环磷酸腺苷水平，保护神经元，并通过舒张血管平滑肌，抑制磷酸二酯酶活性的方式扩张血管并抑制血小板聚集，改善耳蜗血液流变学，进一步提高患者耳蜗的血供与氧供，有利于改善微循环[16]。高峰等[17]的研究发现，长春西汀可促进血液流动，改善血液流变学，是治疗糖尿病并发症、脑血管疾病的常用药物，对耳聋的治疗也有明显效果。巴曲酶联合长春西汀的效果优于单一巴曲酶，考虑与二者合用后可发挥协同作用，促进血液流变学的改善，扩张脑血管，促进脑代谢，同时改善耳蜗血管微循环，增加供血与供氧能力，恢复听毛细胞功能，增加耳蜗供血功能，从而更有效地恢复听毛细胞功能有关。而本研究中，两组患者治疗后的血液流变学指标均获得明显改善，而观察组的改善幅度明显更大，与巴曲酶联合长春西汀后对血液流变学的协同改善作用有关，与相关研究结论一致[18]。

Visfatin是一种脂肪活性因子，visfatin在抗中性粒细胞凋亡与血管内皮细胞及血管平滑肌细胞损伤等过程中发挥重要作用。而耳蜗细胞凋亡及内皮细胞与血管平滑肌细胞损伤会促进新生血管生成，强化血管细胞黏附分子-l表达，诱导内皮细胞与主动脉内皮黏附，最终造成耳聋[19]。ENA-78包含78个氨基酸，属于上皮细胞产物，可在白细胞介素、脂多糖等多种炎性介质诱导下表达，可趋化及激活中性粒细胞，是血管增生因子与炎性反应介质。ENA-78可促进白细胞附壁及延迟中性粒细胞凋亡，刺激白细胞分泌生长因子及细胞因子，使炎性细胞侵入受伤组织，破坏血管上皮[20]。研究发现[21]，ENA-78的异常升高会造成活性增大，引起微血管通透性改变与炎性细胞入侵。耳聋患者ENA-78越高，听力损失越严重，症状持续时间越长，可作为突发性耳聋的监测指标之一。本研究中，两组患者经治疗后的血清visfatin、ENA-78水平均较治疗前大幅下调，其中观察组的下调幅度更大，且治疗前后的纯音听阈值与血清visfatin、ENA-78均呈明显正相关，提示血清visfatin、ENA-78的下调可能是患者听力恢复的机制之一，考虑与血清visfatin、ENA-78下调后中性粒细胞凋亡减少，并在一定程度上抑制了炎症反应与炎性因子分泌，减轻血管上皮损伤，降低微血管通透性，从而促进患者听力恢复有关。

综上所述，巴曲酶联合长春西汀治疗老年2型糖尿病伴耳聋可发挥协同作用促进患者血液流变学的改善，并下调血清visfatin、ENA-78，提高耳蜗供血功能，从而促进患者听力的恢复，疗效优于单一巴曲酶，且安全性高。