应用蒙特卡洛模拟法观察比阿培南在不同给药方案下的目标获取概率

蔡艳，张抗怀*，王 娜，方 宇

（1.西安交通大学第二附属医院药学部，西安 710004；2.西安交通大学药学院药事管理系，西安 710061）

应用蒙特卡洛模拟法观察比阿培南在不同给药方案下的目标获取概率

蔡艳1，张抗怀1*，王 娜1，方 宇2

（1.西安交通大学第二附属医院药学部，西安 710004；2.西安交通大学药学院药事管理系，西安 710061）

目的：研究比阿培南不同给药方案对不同最低抑菌浓度（MIC）微生物的目标获取概率（PTA）。方法：采用蒙特卡洛模拟方法，使用中国人群药动学参数，引入给药剂量、给药间隔和输注时间进行模拟。结果：对于MIC≥0.5mg/L的致病菌，任何方案的比阿培南都难以达到治疗效果。MIC为0.25mg/L时，仅300mg，q6h，输注2h或3h可以达到较高的目标获取概率（PTA＞90%）。MIC≤0.13mg/L时，不同给药方案的PTA与日剂量、给药间隔及输注时间相关。结论：比阿培南常规给药方案可能仅在治疗MIC较低的致病菌时有效。

比阿培南；蒙特卡洛模拟；药代动力学

［Pharm Care Res，2015，15（4）：257-260］

比阿培南（biapenem）为碳青霉烯类抗生素，2002年首次在日本上市。比阿培南可抑制细菌细胞壁的合成，能耐受多种β-内酰胺酶的水解，与主要的青霉素结合蛋白高度结合，对G＋、G-需氧菌和厌氧菌，包括产生β-内酰胺酶的菌株，均具有广谱杀菌活性。同时对人肾脱氢肽酶-Ⅰ（renal dehydropeptidase-Ⅰ，DHP-Ⅰ）的水解稳定，无需与DHP-Ⅰ抑制剂合用［1］。说明书成人推荐剂量0.6g/d，分2次滴注，输注时间为30～60min，最大日剂量不超过1.2g。随着细菌耐药问题日趋严重，包括比阿培南在内的碳青霉烯类抗生素的使用量日益增多，优化该类药物的治疗方案，提高治疗效果和防止细菌耐药，显得尤为重要。已有报道通过蒙特卡洛模拟优化亚胺培南、美罗培南的临床给药方案，但国内尚无比阿培南的相关研究。本文拟通过蒙特卡洛模拟优化比阿培南的临床给药方案，为临床用药提供依据。

1 材料和方法

1.1 药效学模型 对于时间依赖型抗生素，PK/PD参数为游离药物浓度超过MIC的时间占给药间隔的百分率（%fT＞MIC），根据文献［2］及滴注过程中药物浓度计算公式，按照一室模型根据下列公式计算%fT＞MIC。%fT＞MIC＝｛㏑［（CL×MIC-X×f/T）×（1-e-CL×T/V）/（CL×MIC×（eCL×（T-D）/V-1））］×（V/CL）＋T｝×（100/D）。其中，㏑是自然对数，X为给药剂量，f为游离药物分数，V是表观分布容积（L），CL是总体清除率（L/h），D是给药间隔时间，MIC为最低抑菌浓度，T为输注时间。

1.2 给药方案设计 除了说明书中的常规给药方案（0.3g/q12h）外，本研究同时设计了其他3种给药方案，分别为：0.3g/q8h；0.3g/q6h；0.6g/q12h，最大日剂量不超过1.2g。输注时间设置4种方式：分别为0.5、1、2和3h。

1.3 药动学资料 比阿培南的药动学参数来源于公开发表的健康受试者研究，筛选条件：10名以上健康受试者；对药物检测方法进行了说明；提供均数和标准差。符合要求的参考文献共有5篇［3-7］。最后确定的药动学参数见表1。

1.4 蒙特卡洛模拟 采用水晶球（crystal ball）2000软件（美国Decisioneering公司，http://crystalball.com）对每种给药方案的特定%fT＞MIC的目标获取概率（probability of target attainment，PTA）进行模拟运算，运算次数1万次。在每一次模拟中，计算机根据分布类型将不同的值代入上述公式中进行运算。每一个特定给药方案和细菌MIC值，均产生1万个运算结果，从而计算出PTA。对于碳青霉烯类抗菌药物，设定%fT＞MIC≥40%。假定清除率（CL）、表观分布容积（V）和半衰期（t）等药动学参数服从对数正态分布（Log-Gaussian probability distributions），游离药物分数（f）服从平均分布（uniform distributions）［8］。

表1 比阿培南的药动学参数Table 1 Pharmacokinetic parameters of biapenem

2 结 果

蒙特卡洛模拟结果见表2。由表中可见，对于MIC≥0.5mg/L的致病菌，任何方案的比阿培南都难以达到治疗效果。MIC＝0.25mg/L时，仅300mg，q6h，输注2h以上时可以达到较高的PTA（＞90%）。MIC≤0.13mg/L时，不同给药方案的PTA与日剂量、给药间隔及输注时间相关。

表2 比阿培南不同给药方案对不同MIC细菌的目标获取概率（%fT＞MIC≥40%）Table 2 Probabilities of target attainment（%fT＞MIC≥40%）in different MICs，using various biapenem regimens

3 讨 论

本研究首次采用中国人群的药动学参数，对比阿培南不同给药方案的PTA进行了模拟，引入单次给药剂量、给药间隔及输注时间作为给药方案的3个变量，以MIC位于0.03～32mg/L的一系列细菌作为对象，将%fT＞MIC≥40%作为目标，对其获取概率进行估算。

比阿培南对MIC≥0.5mg/L的致病菌，任何方案达到治疗效果的可能性均较小。对于MIC≤0.06mg/L的细菌，比阿培南的达标概率较高。刘文静、闻平等［9，10］的研究结果表明，比阿培南对产和非产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌的MIC90为0.06mg/L。本研究的模拟结果提示，比阿培南对上述细菌使用常规治疗疗效良好；非产ESBL的肺炎克雷伯菌和产AmpC酶的阴沟肠杆菌的MIC90均为0.125mg/L，常规剂量（0.3g，q12h）可能对部分细菌疗效欠佳；而比阿培南对产ESBL的肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌的MIC50分别为4、1、4mg/L，提示比阿培南不能用于上述细菌的经验治疗。由于比阿培南折点为MIC≤4mg/L为敏感，而作者的模拟结果显示，MIC位于0.5～4mg/L时，治疗方案均不能达到治疗效果，提示在判读药敏结果时不能以“敏感”即开始经验用药，应参考细菌的MIC值，仅在MIC较低时可考虑使用比阿培南。Ikawa等［11］使用国外人群中的药动学参数，研究比阿培南对常见细菌的蒙特卡洛模拟结果表明，比阿培南给药方案为0.3g，q8h时，对于MIC≤1mg/L的病原菌，比阿培南的PTA均＞90%，与本研究的结果有一定差异。由于Ikawa等提供的药动学参数与本文作者所查文献有较大差异，其表观分布容积（V）为（13.40±2.16）L，清除率为（8.01±1.58）L/h，而本文作者所查文献中对应的数值分别是（19.93± 4.82）L，（12.85±2.87）L/h，这可能是产生差异的主要原因之一。

当给药方案为0.3g，q12h时，仅在MIC极低（0.03mg/L）时，或输注时间为2h甚至3h时才有可能达到较高的PTA。提示对于血液感染，常规剂量和给药方法（0.3g，q12h，输注0.5～1h）往往无效。另外，结合文献［9］、［11］的研究结果，比阿培南和美罗培南对不同细菌的MIC值和人体的药动学参数均相似，比阿培南最大日剂量仅为美罗培南的40%，提示在治疗重症感染时比阿培南可能不是最佳选择。另外，模拟结果显示，分次给药或延长输注时间可以达到更高的PTA，而且可以减少剂量。这与Mattoes等［12］对美罗培南蒙特卡洛模拟的结果一致。

蒙特卡洛模拟联合特定的MIC分布、药动学参数以及药效学目标，在病原体的敏感性结果出来之前，就可以提供有效的经验治疗，为提高抗生素的疗效提供了阶梯，为临床优化抗生素给药方案提供了一种新方法。本文对比阿培南PTA进行了初步的蒙特卡洛模拟，进一步研究可通过对本地区和本医疗机构内细菌的MIC值进行测定；或者通过测定靶组织（如痰液）中的药物浓度并建立群体药动学参数，从而更好地为不同地区不同部位的感染（如肺部感染）病人的治疗提供指导。

［1］ 崔银珠.新型抗菌药物比阿培南［J］.世界临床药物，2003，24（9）：572-573.

Cui YinZhu.New antimicrobial biapenem［J］.World Clin Drugs，2003，24（9）：572-573.In Chinese.

［2］Mouton J W，Dudley M N，Cars O，et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic（PK/PD）terminology for anti-infective drugs：an update［J］. J Antimicrob Chemother，2005，55（5）：601-607.

［3］朱 燕，肖永红，吕 媛，等.单次注射比阿培南在健康人体的药代动力学［J］.中国临床药理学杂志，2012，28（3）：171-174.

Zhu Yan，Xiao YongHong，LüYuan，et al. Pharmacokinetics of biapenem injection after single dose administration in healthy volunteers［J］. Chin J Clin Pharmacol，2012，28（3）：171-174. In Chinese with English abstract.

［4］胡玉钦，张运好，杨汉煜，等.注射用比阿培南的健康人体药动学研究［J］.中国药学杂志，2009，44（4）：299-302.

Hu YuQin，Zhang YunHao，Yang HanYu，et al. Pharmacokinetics of biapenem for injection in healthy volunteers［J］. Chin Pharm J，2009，44（4）：299-302. In Chinese with English abstract.

［5］张 静，郑 莉，向 瑾，等.比阿培南在健康受试者体内的药物动力学研究［J］.华西药学杂志，2010，25（6）：715-717.

Zhang Jing，Zheng Li，Xiang Jin，et al. Pharmacokinetics of single dose biapenem by intravenous drip in healthy volunteers［J］. West China J Pharm Sci，2010，25（6）：715-717. In Chinese with English abstract.

［6］李媛媛，张春宝，何世学，等.注射用比阿培南在健康人体的药代动力学［J］.中国临床药理学杂志，2010，26（10）：746-748，752.

Li YuanYuan，Zhang ChunBao，He ShiXue，et al. Pharmacokinetics of biapenem for injection in healthy volunteers［J］. Chin J Clin Pharmacol，2010，26（10）：746-748，752. In Chinese with English abstract.

［7］周 颖，许俊羽，赵 侠，等.中国健康受试者单剂量静脉注射比阿培南的药代动力学［J］.中国临床药理学杂志，2010，26（4）：255-258.

Zhou Ying，Xu JunYu，Zhao Xia，et al. Pharmacokinetics of biapenem injection after a single dose administration in Chinese healthy subjects［J］. Chin J Clin Pharmacol，2010，26（4）：255-258. In Chinese with English abstract.

［8］张 波，朱 珠.蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用［J］.中国药学杂志，2008，43（4）：241-244.

Zhang Bo，Zhu Zhu.The applications of Monte Carlo simulation in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics［J］.Chin Pharm J，2008，43（4）：241-244.In Chinese.

［9］刘文静，王 瑶，刘 勇，等.比阿培南等3种碳青霉烯类抗生素的体外抗菌活性［J］.中国感染与化疗杂志，2010，10（6）：468-471.

Liu WenJing，Wang Yao，Liu Yong，et al.In vitroantimicrobial activity of three carbapenems including biapenem［J］. Chin J Infect Chemother，2010，10（6）：468-471. In Chinese with English abstract.

［10］闻 平，俞晓丽，虞建人，等.比阿培南对501株临床分离致病菌的体外抗菌活性研究［J］.抗感染药学，2009，6（3）：191-193.

Wen Ping，Yu XiaoLi，Yu JianRen，et al. Studies on antimicrobe actitivityin vitroof biapenem in 501strains of bacteria isolated［J］. Anti Infect Pharm，2009，6（3）：191-193. In Chinese with English abstract.

［11］ Ikawa K，Nakashima A，Morikawa N，et al. Clinical pharmacokinetics of meropenem and biapenem in bile and dosing considerations for biliary tract infections based on site-specific pharmacodynamic target attainment［J］. Antimicrob Agents Chemother，2011，55（12）：5609-5615.

［12］Mattoes H M，Kuti J L，Drusano G L，et al. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics：dosage strategies for meropenem［J］. Clin Ther，2004，26（8）：1187-1198.

Estimating the probabilities of target attainment of different biapenem regimens using Monte Carlo simulation

CAI Yan1，ZHANG KangHuai1*，WANG Na1，FANG Yu2
（1.Department of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710004，China；2.Department of Pharmacy Administration，School of Pharmacy，Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061，China）

Objective：To study the probabilities of target attainment（PTA）at different minimum inhibitory concentration（MIC）using different biapenem regimens.Methods：Pharmacodynamic parameters from the Chinese population and different biapenem regimens（dosage，dosing interval，infusion time）were used in Monte Carlo simulation to investigate the PTA.Results：When MIC was≥0. 5mg/L，all the regimens seemed ineffective. When MIC was 0. 25mg/L，only 300mg，q6h，and the infusion time was 2hor 3hcould obtain high PTA. When MIC was＜0. 13mg/L，different regimens had different PTAs. It could be affected by the dosage of every day，dosing interval and the infusion time.Conclusion：Biapenem may be effective only in bacterials with low MICs.

biapenem；Monte Carlo simulation；pharmacokinetics

R978.11，R969.1 ［

］ A ［

］ 1671-2838（2015）04-0257-04

10.5428/pcar20150406

2015-01-22

］ 2015-07-16

陕西省科技攻关计划项目（2014K11-02-03-06）

蔡 艳（女），硕士，主管药师.

E-mail：caiyan029@163.com

张抗怀，E-mail：zhangkanghuai@163.com

［

［本文编辑］吴铭权