胃肠道间质瘤术后复发因素分析及药物治疗

鞠 雷

0 引言

胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumor,GIST)是消化道最常见的间质性肿瘤[1-2],源于间质细胞(Cajal细胞)表达的酪氨酸激酶受体c-KIT等的突变所致该细胞失控生长形成肿瘤[3]。临床表现多无特异性，多以腹痛、呕血、黑便、腹部肿块等为表现，诊断上多以胃肠镜及盆腹腔CT为主要手段，确诊需要病理组织学和免疫组化检查。治疗上如无手术禁忌，原则上应以手术治疗为首选，术后应用伊马替尼治疗。然而许多患者治疗后又出现了新发病灶或局部进展复发，本研究旨在分析复发因素，以及出现上述复发情况时，如何选择和应用药物，从而更好地指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年12月至2016年9月我院收治的52例胃肠道间质瘤患者作为研究对象。纳入标准：年龄23～65岁；有明确的手术指征；美国麻醉师协会(ASA)风险评估1～2级者；无严重凝血功能障碍及认知功能障碍者。排除标准：肿瘤有破溃，合并出血、穿孔，合并有冠心病及肺部感染者；合并精神疾病者；有吸毒经历、药物成瘾和耐药史者；凝血功能异常者。

1.2 方法

1.2.1 完善术前准备 除外手术禁忌证后，采用腹腔镜或开腹手术治疗，手术方式包括：胃楔形切除，胃大部切除，肠部分切除吻合术。无并发症出现，术后指导患者口服伊马替尼，400 mg/d，术后每3个月复查盆腹腔CT，使用choi标准[4]进行疗效评估。每个月复查1次血常规和肝肾功能。

1.2.2 所有患者均进行定期随访 内容包括患者肿瘤复发情况和患者生存情况。随访时间为36个月。比较各组患者复发情况，分析肿瘤复发的危险因素。复发患者按随机数表法分为伊马替尼组和舒尼替尼组，分别为10例和11例。比较两组患者生存时间和不良反应情况，生存时间规定为手术当日起至死亡时间或最后随访时间。采用NCI-CTCAE4.3标准评价不良反应。

2 结果

2.1 患者肿瘤复发情况分析 对患者术后复发情况进行分析，结果表明，复发情况与肿瘤的大小、手术的根治程度、核分裂像及危险度分级相关(P<0.05)。见表1。

表1 患者肿瘤复发情况分析

2.2 肿瘤复发的危险因素分析 根据复发患者的各项指标和复发情况进行Logistic回归分析，将患者是否出现复发作为因变量，有统计学意义的因素作自变量。结果显示，肿瘤的大小、根治程度、核分裂像以及危险度等级均是胃肠间质瘤术后复发的独立危险因素。见表2。

表2 术后复发患者的Logistic回归分析

2.3 两组肿瘤复发患者一般资料比较 两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表3。

表3 两组一般资料比较

2.4 两组肿瘤复发患者总生存时间比较 计算两组患者总生存时间(Overall survival，OS)，舒尼替尼组总生存时间高于伊马替尼组，差异有统计学意义(P<0.01)。见图1。

图1 两组患者总生存时间比较

2.5 两组肿瘤复发患者不良反应比较 两组均有恶心呕吐、腹泻、血常规异常(白细胞下降，血小板下降)及肝功能异常(丙氨酸基转移酶增高)等不良反应的发生，换用舒尼替尼组不良反应总发生率(36.4%)低于伊马替尼增量组(80.0%) (P<0.01)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

胃肠道间质瘤是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，其发生发展是一个复杂过程，与基因亚型、蛋白质、酶类以及生物分子等密不可分[5]。60%的胃肠间质瘤发生于胃部，以胃体及胃底处多见，其次是小肠[6]，另有一小部分来源于肠系膜、腹膜后、胰腺等部位[7]。本研究显示，伊马替尼组中胃间质瘤所占比例为50%，舒尼替尼组中胃间质瘤所占比例为54%。当肿瘤直径较小时，临床多无症状，但随着肿瘤的生长，可以出现消化道出血、腹痛、腹部包块、消化道梗阻、甚至穿孔等[8]。其诊断主要依靠超声内镜、腹部增强CT、MRI等手段。Sekine等[9]研究显示，通过超声内镜引导下的细针穿刺抽吸，可以将GIST诊断的敏感度和阳性预测值提高至82.5%和100%，甚至对于直径小于2 cm的GIST，其敏感度也可达到81.3%。治疗上，由于GIST对放化疗都不敏感，所以手术切除仍为最有效和最主要的治疗。近年来，随着腹腔镜技术的发展，国内外多中心的研究已证实了腹腔镜下胃肠间质瘤的切除手术是安全、有效的[10-11]。目前，分子靶向药物的研发大大提高了患者的生存率和生活质量，其一线药物盐酸伊马替尼作为GIST首选药物，广泛应用于临床中。国内应用伊马替尼晚于欧美国家。有研究显示，欧美国家患者的5年总体生存率高于国内患者[12]，因此，伊马替尼具有一定的有效性[13]。此外，伊马替尼的药物不良反应多较轻微，最常见的为眶周水肿，其次为白细胞或血小板减少、胃肠道反应等[14-15]。

影响胃肠道间质瘤的预后因素很多，目前，肿瘤的起始部位、直径以及核分裂像是最为公认的预测其复发和转移风险的指标。本研究并未得出肿瘤的各起始部位对于患者预后差异具有统计学意义，考虑可能与入组的病例数较少有关。对于早期发现的较小的肿瘤，行手术治疗后预后一般较好。当肿瘤较大时，肿瘤侵及深度较广，即使手术切除，术后预后也往往较差。本研究结果表明，肿瘤直径<5 cm的22例患者中，仅有2例患者复发；在肿瘤直径5～10 cm的17例患者中，有9例患者复发；在肿瘤直径>10 cm的13例患者中，有10例患者出现复发。因此，肿瘤的大小可以成为胃肠道间质瘤的独立危险因素。肿瘤越大，恶性程度越高，预后越差。核分裂数也决定着肿瘤细胞的增殖活性以及患者的预后程度。核分裂数越多，肿瘤细胞活性越高，增殖越快，恶性程度越高，预后越差。本研究结果表明，在核分裂数小于5的27例患者中，仅有4例复发；在核分裂数5～10的14例患者中，有7例患者复发；在核分裂数大约10的11例患者中，有10例患者复发。此外，肿瘤是否坏死、淋巴细胞与中性粒细胞的比值、C反应与白蛋白比值、CD34和CD117的表达等也是影响预后及复发的因素[16-18]。

通过精准评估复发风险，可以更好地指导临床治疗，从而使患者获得更大受益[19]。本研究探讨两种治疗方式的优劣，对比两组的治疗效果以及不良反应，结果显示，舒尼替尼组疾病完全缓解的例数和疾病部分缓解的例数均多于伊马替尼组，疾病未缓解例数少于伊马替尼组。舒尼替尼组恶心呕吐、腹泻、血常规异常(白细胞下降，血小板下降)及肝功能异常(丙氨酸氨基酶增高)等不良反应的总发生率均低于伊马替尼组。此外，舒尼替尼组的总生存时间长于伊马替尼组。

综上所述，本研究表明，当伊马替尼常规剂量治疗无效时，不应再增加剂量，而应当及时更换二线药物舒尼替尼继续治疗。但因为样本数量较小，此结果还需要进一步的大样本研究分析。