紫癜汤治疗糖皮质激素无效的阴虚火旺证ITP临床观察

夏芸芸,马立明,陈苏宁

0 引言

原发性免疫性血小板减少症(Primary immune thrombocytopenia，ITP)是多种机制共同参与的获得性自身免疫性疾病[1]，因血小板破坏过度或生成受到抑制导致血小板计数减少，伴有或不伴有皮肤黏膜出血，严重者可能出现深部器官的出血。目前西医对于新诊断的ITP治疗首选肾上腺糖皮质激素(以下简称激素)[2]，但仍有20%～30%的患者激素治疗无效[3]，需考虑二线治疗方案，包括促血小板生成药物、抗CD20单克隆抗体、脾切除术等[2]。临床常发现血小板计数和出血程度不相符的现象[4]，而且部分患者经过激素治疗，副作用凸显，出现盗汗、心悸、失眠等多种不适症状。笔者应用辽宁中医药大学附属医院协定方紫癜汤辨证施治，治疗应用激素无效的阴虚火旺证ITP患者，血小板数目提升的同时出血症状改善明显，现将观察结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究收集2017年1月至2019年11月于辽宁中医药大学附属医院血液科病房住院的应用激素治疗无效的辨证属于阴虚火旺证的ITP患者，共62例。将患者随机分成2组，即治疗组和对照组，每组31例。治疗组男9例，女22例，年龄21～81岁，病程1个月～7年；对照组男10例，女21例，年龄18～86岁，病程1个月～9年。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：必须同时满足以下4个条件：(1)ITP：参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[5]关于ITP的诊断标准。(2)激素治疗无效：参照《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》[2]制定：①应用激素正规治疗4周及4周以上，血小板计数仍低于30×109/L，或增加数值小于基础值的2倍，或伴有出血症状；②激素的维持剂量需要大于30 mg/d。(3)中医诊断为阴虚火旺证：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]关于ITP即紫癜病的中医证候诊断标准制定：主要症状：肌肤斑色鲜红或紫暗，五心烦热，潮热盗汗，口干；次要症状：起病较缓，时发时愈，头晕目眩，便秘，舌干红，少苔或无苔，脉细数。(4)年龄≥18岁。

排除标准：(1)继发性血小板减少症者；(2)近1个月应用过激素以外其他治疗药物者；(3)严重的重要脏器功能衰竭者；(4)伴有严重的消化道出血，需要禁食水者；(5)对本试验的药物过敏者。

1.3 治疗方法 对照组：予重组人促血小板生成素(商品名：特比澳，沈阳三生制药股份有限公司生产)15 000 iu，日1次，皮下注射，连续治疗14 d，若血小板计数≥100×109/L，则减量为15 000 iu，隔日1次，皮下注射；若出现严重的活动性出血，予输注滤白机采血小板及加用必要止血药物治疗。治疗组：在对照组的基础上，加用中药汤剂紫癜汤口服，共14剂，每天1剂，水煎服，分早晚2次口服。紫癜汤的具体组成如下：水牛角30 g，生地黄20 g，赤芍15 g，牡丹皮15 g，茜草30 g，仙鹤草30 g，紫草20 g，墨旱莲20 g，小蓟20 g，蒲黄15 g，鸡血藤30 g，卷柏20 g，陈皮15 g，甘草15 g，虎杖15 g。中药饮片由安国市聚药堂药业有限公司生产。两组患者如入组前仍在服用激素，将其快速减量至停药。两组的治疗时间均为14 d。

1.4 观察指标 记录治疗组与对照组患者治疗前、治疗后第7天、治疗后第14天的血小板计数，观察两组患者治疗前后皮肤、黏膜及深部器官出血情况并评分。

1.5 疗效评价

1.5.1 疗效判定 参照《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》[2]制定：①完全反应(CR)：治疗后血小板计数≥100×109/L且没有出血；②有效(R)：治疗后血小板计数≥30×109/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血；③无效：治疗后血小板计数<30×109/L，或者血小板计数增加不到基础值的2倍，或者伴有出血症状。总有效率=(CR+R)/n×100%。

1.5.2 出血情况评分 参照2016版ITP出血评分量表[7]：包括年龄，皮肤、黏膜及深部器官出血的评分。出血评分=年龄评分+出血症状评分(患者所有出血症状中最高的分值)。

2 结果

2.1 一般资料比较 治疗前两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，基线一致，具有可比性。见表1。

表1 两组患者性别构成比、年龄、病程的比较

2.2 临床有效率比较 治疗14 d后，治疗组总有效率64.52%，对照组总有效率45.16%，治疗组有效率较对照组稍高，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.3 治疗前后血小板计数比较 治疗前两组患者血小板计数的组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组基线一致，具有可比性。两组治疗前与治疗后第14天组内比较，治疗后血小板计数均有所升高，差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较，治疗组与对照组在治疗后第7天比较，虽然血小板计数稍高，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第14天比较，治疗组血小板计数升高明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血小板计数比较(×109/L)

2.4 治疗前后出血情况比较 治疗前两组患者出血情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组基线一致，具有可比性。两组治疗前与治疗后第14天组内比较，治疗后出血情况均有所缓解，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后第14天，两组患者比较，治疗组出血情况缓解明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者出血评分比较

3 讨论

3.1 改善出血症状是ITP治疗的主要目标 ITP是临床常见的出血性疾病，发病机制尚不明确，目前普遍认为是体液免疫[8]、细胞免疫[9-10]介导的血小板破坏过度及巨核细胞成熟障碍或凋亡过多[11]所致。ITP虽是一种良性疾病，但因患者对可能出现的颅内出血、消化道出血等严重出血的恐惧心理，导致其对血小板计数过分关注，部分患者甚至出现了焦虑状态，严重影响了患者的生活质量。血小板计数虽然一度被认为是ITP风险评估及药物疗效评价的主要甚至唯一指标[7]，但2011年开始美国血液病协会提出ITP的最主要治疗目标是治疗和防止出血、避免治疗相关不良反应，而非将血小板计数升至正常值[12]。2013年ITP国际工作组公布了ITP特异性出血评价工具(ITP-BAT)，临床上用来动态评价患者疾病状态。近些年来，我国ITP专家共识中也开始逐渐重视患者出血症状的改善，提出对新药疗效的客观评价应该兼顾出血症状改善和血小板计数提升两个方面[13]。因此，改善患者的出血症状，进而缓解患者焦虑状态，提高生活质量，显得尤为重要。

3.2 激素无效者，阴虚火旺多见 祖国医学根据ITP的临床症状，将其归于“血证”、“发斑”、“肌衄”等范畴，现中医学统称为紫癜病[14]。对于其病因病机的认识，各家观点不尽相同。目前普遍认为热、虚、瘀是三大关键病理因素[15]，虚为本，热和瘀为标。其病机主要可归结为三大类[16]，一是火热之邪熏蒸，迫血妄行，火热之邪又包括实火与虚火，若患者久病阴精耗伤，或药毒损伤阴液，可导致阴虚火旺，灼伤血脉；二是气虚无以统摄血液，血溢脉外；三是出血日久，留滞为瘀，瘀血不除，新血难生，并且瘀血进一步阻碍血液运行，引起新的出血，致使疾病迁延难愈[17]。治疗在辨证施治的基础上，仍将《血证论》提出的止血、消瘀、宁血、补血的“治血四法”作为治疗ITP的基本原则[18]。

因激素是ITP治疗的一线首选药物，所以ITP患者，特别是新诊断的ITP患者，至少需要应用4周以上的激素再判定对激素是否敏感，并且激素用量较大，在治疗过程中很容易出现潮热盗汗、心悸等激素的副作用。中医学认为，内源性的激素是维持人体正常生命活动的“少火”[19]，有“少火生气”的作用，而外源性的超过生理需求剂量的激素则类似于“壮火”，耗伤阴液，阴无以制阳，人体会出现阳气偏盛的虚热状态，表现为腰膝酸软、潮热盗汗、五心烦热、口干口渴、大便干燥、舌红少津、脉细数等一派阴虚火旺之象。笔者在临床中发现并且有研究表明，激素治疗后，激素敏感组以气不摄血证多见，而激素治疗无效组以阴虚火旺证多见[20]，同时也有研究指出，激素对于阴虚火旺证的治疗效果较差[21]，可能是激素治疗更损阴液所致。因此，应用中医药干预应用激素治疗无效的阴虚火旺证ITP更有积极意义。

3.3 紫癜汤养阴清热凉血，疗效良好 对于激素治疗无效的阴虚火旺证ITP，其治疗以养阴降火、清热凉血为法，紫癜汤治疗ITP的机制主要包括三个方面。一是滋养阴津，清血中虚热：水牛角清热凉血；生地黄入肾经而滋阴降火，养阴津而泄伏热；赤芍清泄血分郁热，而奏凉血止血之功；牡丹皮入血分，善于清透阴分伏热。二是凉血止血，止血不留瘀：紫草凉血活血，清热解毒；茜草善走血分，既能凉血止血，又能活血行血；仙鹤草药性平和，有止血作用，用于各种出血证；墨旱莲补益肝肾之阴，凉血止血；小蓟善清血分之热而凉血止血；蒲黄长于活血行瘀止血，有止血不留瘀的特点；鸡血藤具有和血之功，既活血又补血，药性和缓，能够防治因失血而导致血虚证；卷柏能活血止血；牡丹皮亦兼具活血祛瘀之功；虎杖清热凉血，活血散瘀；陈皮疏理气机，气行则血行，血行则不留瘀。应用的止血药物多具有较为和缓的活血化瘀之功，使止血而不留瘀，其目的是为了避免瘀血不祛，阻碍血行，引起新的出血，致使疾病迁延难愈。三是治疗兼证：紫草、虎杖能够泻热通便，改善患者便秘的症状。甘草调和诸药。

现代药理学研究表明，水牛角能够增加血小板计数[22]，缩短凝血时间，具有明显的促凝血作用[23]；生地黄可缩短TT，降低血浆中FIB 的含量，通过增强机体内源性凝血系统的功能发挥止血作用[24]；小蓟含有咖啡酸成分，具有升高血小板计数的作用[25]，激活内源性、外源性凝血途径，提高纤维蛋白原含量，增强止血和凝血作用[26]；茜草在止血方面具有双向调节作用，与其化瘀止血的功效不谋而合[27]；仙鹤草水提物对内源性凝血途径有抑制作用，但对外源凝血途径有激活作用，具有抗凝和促凝的双重作用[28]；蒲黄明显缩短APTT，降低血浆中FIB含量，表现出一定的化瘀止血功效[29]；牡丹皮可延长PT、TT，改善凝血系统[30]；赤芍可显著降低血小板聚集，显著延长PT、APTT、TT，通过内、外源凝血途径共同调节凝血系统，具有抗凝功效[31]；鸡血藤含有的总黄酮具有显著的抗花生四烯酸诱导的血小板聚集作用[32]。上述具有抗凝或抗血小板聚集作用的药物能够达到止血而不留瘀的目的，避免疾病迁延难愈。总之，紫癜汤中药物能够改善凝血系统，一定程度上增加血小板计数，并在止血方面有双重调节作用。

3.4 中医治疗，精准辨证是根本 本研究结果显示，紫癜汤在疗程后期表现出一定的升血小板作用，但是在改善ITP出血症状方面更为突出，特别是对于血小板计数已经达到30×109/L，仍存在皮肤瘀点、瘀斑的患者，经过中药治疗，出血症状能够得到控制，同时能够缓解患者五心烦热、潮热盗汗、口干口渴等阴虚火旺的症状，进而缓解患者焦虑紧张的情绪，提高生活质量，疗效可靠。但需要强调的是，应用激素或激素治疗无效的患者，不仅只有阴虚火旺证一种证型，亦存在气不摄血证、瘀血内阻证等，临床上应用紫癜汤，需要准确辨证，精准施治。

因本研究纳入病例数较少，尚需要在本研究的基础上，扩大样本含量，采取多中心的随机对照试验研究，进一步证实这一结论并揭示紫癜汤治疗ITP的深层次机制。