蒽环类药物急性心脏毒性的中医证候、证素特点探析*

杨慧芳 黄庞宁 刘增慧 刘安平△

（1.广州中医药大学，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州510405）

蒽环类药物（ANTs）作为目前治疗肿瘤的重要药物，在各类血液肿瘤和实体肿瘤治疗中应用广泛，其所致的急性心脏毒性多呈进展性、不可逆性发展，已成为肿瘤心脏病学的研究热点。中医学以其整体观念及辨证论治的特点，在ANTs急性心脏毒性的防治中占有独特的优势。多数医家根据ANTs化疗后的肿瘤患者早期往往出现心慌、气短、乏力、胸闷等心肌受损的症状，将其归于“心悸”范畴。本病的中医相关理论探讨、医家经验较罕见，有关中医证候证型流行病学调查亦未见报道，其相关的中医研究仅集中在小样本临床疗效评估方面。故目前本病的中医证候及辨证分型多样，缺乏统一性，严重限制了中医药预防ANTs急性心脏毒性研究的进展。

因子分析是一种简化庞大数据信息的多元统计方法，它在许多复杂的可观测变量指标中提取隐藏在其中的具有代表性的不可观测的潜变量（公因子），这些潜变量可以解释原始变量之间的相关性，从而简化数据，便于分析。中医四诊资料信息量庞大复杂，借助因子分析，可以对其降维处理，筛选关键的潜变量，从而探讨其内部的基本构成和本质特征。热图是目前常见的多元统计方法之一，可以简单地聚合大量数据，使用丰富的渐进色优雅地表现数据大小，可以很直观地展现空间数据的疏密程度或频率高低，具有控制研究数据质量和研究数据差异直观可视化的两大特点，被广泛运用于科研数据分析。笔者借助因子分析及热图聚类方法，初步挖掘了ANTs急性心脏毒性的中医证候、证素特点。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：符合血液肿瘤诊断标准者；符合急性心脏毒性评价指标者；进行过含蒽环类药物方案化疗者；化疗前心脏各项指标（心电图、心肌酶、肌钙蛋白等）正常者；知情同意且签署知情同意书并经医院伦理委员会批准者（伦理批件号：JY2019-095）。排除标准：个人信息及病历资料有缺漏者；妊娠期、哺乳期患者；联用其他具有心脏损害药物者；合并心、肝、肺、肾等严重脏器损伤者。

1.2 临床资料 选取2018年1月至2020年2月在广州中医药大学第一附属医院血液科住院部进行过ANTs化疗且发生急性心脏毒性的血液肿瘤患者100例。

1.3 急性心脏毒性评价指标 参考文献［1］，本研究将化疗过程中出现心电图异常作为ANTs急性心脏毒性的评价指标。心电图异常：ST-T改变；T波改变；窦性心动过速；窦性心动过缓；房性或室性早搏；Q-T间期延长；房室或束支传导阻滞；其他心律失常等，有其中一项异常者即可诊断。

1.4 信息采集表制作 根据《证素辨证学》［2］《中药新药临床研究指导原则》［3］及《中医心系问诊量表的研制及评价》［4］等制定统一的四诊信息采集表。

1.5 信息收集及数据库建立 双人收集患者四诊信息，双人填写信息采集表，双人核对排查错漏，完成高质量的病例资料收集。将患者信息资料通过Microsoft Excel建立数据库，采用双人录入、双人核对模式，将患者四诊信息表中的“有”和“无”，转换成“1”和“0”录入数据库。

1.6 统计学处理 应用IBM SPSS 25.0软件。采用R3.6.2软件，利用{pheatmap}R包的pheatmap函数做热图分析，该函数默认采用K-mean聚类分析方法对数据进行聚类分析，以提取中医证候、证素。

2 结 果

2.1 四诊信息分布 本研究对100例使用ANTs化疗后出现急性心脏毒性患者四诊信息进行频数频率统计，共有45个常见四诊信息。常见症状有：心悸（87%）、神疲乏力（82%）、胸闷（76%）、气短懒言（69%）、食少纳差（65%）、自汗（64%）、面色淡白或萎黄（54%）、口渴咽干（52%）、失眠多梦（51%）、胸痛（42%）、胸胁胀满（40%）、盗汗（38%）、畏寒肢冷（35%）、大便干结（35%）、便溏（33%）、身体困重（31%）等。常见舌象有：苔白（66%）、苔薄（66%）、舌淡（62%）、舌暗（59%）、舌边有齿痕（50%）、舌红（49%）、少苔（44%）、舌干（31%）、苔腻（22%）等。常见脉象有：脉细（63%）、脉涩（53%）、脉弦（43%）、脉数（27%）、脉弱（21%）等。

2.2 因子分析 1）因子分析适用性检验：适用性检验用于判断能否进行因子分析，常用KMO统计量及Bartlett球形检验。结果显示KMO=0.638，Bartlett球形检验P=0.000，故本研究适合作因子分析。2）因子抽取、旋转：采用主成分分析法进行因子抽取，特征值大于1的因子有16个，总方差累积贡献率为72.858%。其中，第一个公因子的特征值最大，它在16个公因子中的作用也最大，见图1。将抽取的16个公因子进行旋转，采用最大方差法，经55次迭代后收敛，得出因子载荷矩阵和因子得分系数矩阵。公因子内部各变量的不同载荷，决定其在公因子中的不同主次，其相关度与因子载荷的绝对值呈正相关。本研究取因子载荷系数＞0.15的变量代表本类公因子。根据《证素辨证学》［2］、《中医临床诊疗术语证候部分》［5］相关理论，结合专家意见，对16个公因子进行证候、证素提取，见表1。

图1 特征值碎石图

将病性、病位及症状近似的公因子归为一类，可分为五大类证候，见表2。结果提示，有的公因子虽属同一类证候，但因子主症不同，其贡献度亦不同。

3）计算因子得分：根据因子得分系数矩阵，可以得到因子得分公式如下：

表1 16个公因子的证候、证素

表2 16个公因子证候归类

其中f1～f45为各变量的原始数据取值（0或1），系数为各变量的因子得分，根据上述公式计算出每一位患者每一个公因子的得分，得分最高的公因子代表的类证候作为该患者的主证候。对100例蒽环类药物急性心脏毒性患者的公因子得分最大者进行频数统计，见表3。

4）证素分布：根据因子分析结果，100例蒽环类药物急性心脏毒性患者病位证素涉及五脏，以病位在脾、心者最常见，出现频率高达98%、83%，其次在肝、肾、肺；病性证素涉及气虚、湿、血瘀、阴虚、阳虚、气滞、热、血虚、痰，其中以病性证素为气虚者最常见，出现频率高达69%，其次在湿、血瘀、阴虚、阳虚、气滞、热等（见表4，表5）。

表3 100例ANTs急性心脏毒性患者的公因子分布

表4 100例ANTs急性心脏毒性患者的病位证素分布

表5 100例ANTs急性心脏毒性患者的病性证素分布

5）证候分布：根据表2和表3，公因子F1+F4+F6+F8+F9+F14+F15为类气阴两虚证，占43%；F2+F16为类脾肾阳虚证，占9%；F3+F13为类气虚血瘀证，占9%；F5+F7+F12为类湿热阻滞证，占23%；F10+F11类脾虚湿困证，占16%，见图2。16个公因子中F1的特征值和累积方差贡献率最大，分别为7.081、15.735%，且100例患者中类气阴两虚证占比最多，为43%，可见，本病主证候以类气阴两虚证为主。

2.3 热图 100例蒽环类药物急性心脏毒性患者的四诊信息可聚为3大类，归纳3大类的病性、病位证素，见表6、图3，其结果与因子分析得出的本病中医证候、证素特点大致相同。

图2 100例ANTs急性心脏毒性患者主证候分布图

表6 热图聚类分析证候、证素

图3 100例ANTs急性心脏毒性患者四诊信息热图

3 讨 论

传统的因子分析结合热图聚类分析在对中医证候、证素的判定中具有一定的意义，能在大样本变量中找出隐藏其中的共性成分，对高维、高阶的中医证候立体网络体系有降维、降阶作用。

本研究结果提示ANTs急性心脏毒性病位责之脾、心，气阴两虚是本病发生发展的内在病变基础，湿、血瘀、热、气滞是影响本病转归及预后的重要病理因素。根据ANTs本身的抗肿瘤特性，其符合中医学“药邪”范畴，既可“治病”，又可“致病”。肿瘤患者本身因癌毒耗散，正气明显受损，加之使用蒽环类药物这一“大毒”之品，性多温燥，极易耗伤人体气血津液，故化疗后多表现为气阴两虚［7］。脾为后天之本，气血生化之源，脾气亏虚，气血化生失源，心血不足，加之心气不足，阴血亏耗，心脉失于濡养。名老中医陈伯勤认为［6］，不论何种心脏病所致心律失常，气阴两虚、心神失养是其最终的病理变化，益气养阴、清心安神乃其治本之法。许多学者基于此病机，通过临床试验证明了益气养阴法可以有效地减轻ANTs急性心脏毒性［8-10］。阳虚也为本病重要病机。肾阳为一身之元阳，肾阳不足，累及心阳，心肾阳衰，血脉温运不利，心脉痹阻。有学者运用四逆汤类防治ANTs急性心脏毒性取得一定效果［11-13］。不论是气虚、阴虚抑或阳虚，均可导致湿、血瘀、气滞等实邪内生，虚可致实，实可致虚，二者可互为因果，实邪之间亦可相互化生。故本病虚证中常兼夹实证，湿、血瘀、气滞、热、痰等掺杂其中，符合本病临床复杂多变的病情。血瘀是心系疾病重要的病理因素，但根据因子分析结果，本病病理因素以湿为主，其次才是血瘀，考虑是由于本研究所纳入患者多为岭南人群，受岭南地区独特的地理环境、自然气候及生活习性影响。《岭南卫生方》载“岭南既号炎方，而又濒海，地卑而土薄；炎方土薄，故阳懊之气常泄，濒海地卑，故阴湿之气常盛”［14］。岭南地区常年湿热蕴蒸，湿则困脾，热则耗气，形成岭南地区人群特有的脾虚痰湿之体质特点［15］。本病病理产物以湿为主，兼有热，符合岭南地域特点。此外，气滞亦是本病重要的病理因素。在原发肿瘤及化疗药物的双重“打击”下，患者情志多不遂，致肝失舒泄，肝郁气滞，肝病及心。有学者基于气机理论运用清心扶脾解郁法，养心荣络的同时疏肝清心定悸［16］，以“双心”同治，可减少或延缓肿瘤急性心脏毒性的发生发展［17］。

本病病位证素涉及五脏，以脾、心为主，肝、肾、肺次之，符合中医“病在心，亦不止于心”的治法。提示临床治疗本病宜重视中焦脾土的固护，同时强调五脏相关，辨证论治，可调脾护心，疏肝畅心，治肾养心。本病病性证素虚实夹杂，虚证以气虚为主，阴虚、阳虚次之，实证以湿为主，血瘀、气滞、热次之。证候以类气阴两虚证最为常见，提示“虚”是ANTs急性心脏毒性的病变根本，“补虚”是治疗本病的基本大法。

本研究通过多元统计方法初步探讨了ANTs急性心脏毒性的中医证候、证素特点，为本病的中医辨证论治及临床实践提供理论参考。但因子分析和热图聚类无法避免在归类证候、证素特点时的主观判定，可能造成结果的主观偏倚，未来可进一步优化因子分析，或联合复杂系统熵聚类、结构方程模型等统计方法，最大化获得符合临床实际的中医证候、证素分布。