痰热清注射液与抗生素联合用药概况研究*

王 亮 杨佩雯 何玉琼 张 凤 陈万生，△

（1.上海中医药大学中药研究所，上海 201203；2.上海中医药大学中药学院，上海 201203；3.第二军医大学长征医院，上海 200003）

痰热清注射液是由金银花、黄芩、山羊角、熊胆粉、连翘单独提取混合而成的中药注射液，具有清热、化痰、解毒的功效，该药临床用量较大，适用于早期肺炎、急性支气管炎、慢性急性加重、上呼吸道感染等中医痰热阻肺证［1-3］。在治疗感染类疾病中抗生素发挥重要的作用，但是由于抗生素的滥用提高细菌的耐药性［4-5］。因此，本文对痰热清注射液与抗生素联合用药的文献进行二次分析及提炼，形成系统的评价结果，为痰热清注射液和抗生素的合理使用提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献来源 以“痰热清注射液”“抗生素”“联”和“合”为关键词检索2003年1月至2019年12月期间收录于中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医术文献数据库和万方数据库中痰热清注射液联合抗生素用药的相关文献。

1.2 文献选择 1）纳入标准：有关痰热清注射液与各类抗生素联合用药的中文文献。2）排除标准：排除存在2种及以上抗生素联合使用等混杂因素研究，涉及与未知抗生素联用的研究，重复发表研究，中药组方配伍研究等文献。

1.3 数据处理 建立痰热清注射液与抗生素文献数据库。提取纳入研究的痰热清注射液联合抗生素的名称、临床应用、用药效果、痰热清注射液使用剂量和不良反应的信息。

2 结果

2.1 纳入研究情况

图1 文献筛选流程图

2.2 痰热清注射液与抗生素联用一般情况 通过对这511篇文献进行分析，由于对照组使用药物情况复杂且剂量不统一，因此就不详述对照组的用药情况，仅对痰热清注射液与抗生素治疗组与对照组的总体效果进行比较，发现所有文献报道痰热清注射液与抗生素联合用药的效果均优于对照组。对涉及的抗生素进行分类，头孢菌素类抗生素占比最高，其次为大环内酯类，详见表1。痰热清注射液与阿奇霉素的联合用药报道最多，为186篇文献，占总文献的36.40%，共9 313名患者，主要应用于小儿支原体肺炎、小儿肺炎支原体肺炎和小儿肺炎等。其次是头孢呋辛，涉及82篇文献和4 075例患者，主要应用于老年肺气肿并发感染等。另外，常用抗生素还包括头孢哌酮巴舒坦、头孢曲松、头孢他啶和头孢替唑等。详见表2。

表1 联用抗生素分类概况

表2 联用抗生素临床应用概况

续表2

2.3 治疗对象 对511篇文献涉及的治疗对象进行分析，有44.03%的文献对儿童患者进行了报道，并且儿童患者例次占比最高。部分文献尚未对患者的年龄进行明确的分类，因此将此部分患者归类为成年。详见表3。为区别对待发育尚未完善的小儿患者，因此单独列出小儿临床应用状况。对于小儿患者，主要联合阿奇霉素、头孢呋辛和头孢曲松，治疗小儿支原体肺炎、肺炎等疾病，详见表4。对于成人患者及老年患者，主要联合头孢呋辛、头孢哌酮巴舒坦、头孢曲松和阿奇霉素，治疗老年肺气肿并发感染、急性肺炎和支原体肺炎等，详见表5。

表3 临床治疗患者概况

2.4 痰热清注射素临床应用剂量 在痰热清注射液与抗生素联合用药的文献中，有406篇文献记录痰热清的用药剂量符合说明书规定，涉及患者19 491例次，占比78.41%，有105篇文献记录痰热清注射液使用剂量不符合说明书规定，涉及患者5 366例次，占比21.59%，见表6。

表4 小儿临床概况

表5 成人及老人临床概况

表6 痰热清剂量使用概况

2.5 不良反应 511篇文献中说明不良反应例次的文献共284篇，共统计不良反应例次671例，痰热清联用抗生素平均不良反应发生率为4.93%，无严重不良反应记录。其中，关于阿奇霉素的报道最多，共102篇，涉及病例4 964例，其中有405名患者出现不良反应，不良反应发生率为8.16%，详见表7。对有记录不良反应的文献进行再次筛选，在671例发生不良反应的病例中，有623例患者的症状被记录，根据此症状记录归纳出各抗生素不良反应累及的器官或系统。痰热清注射液与抗生素联用主要累及消化系统、皮肤及其附件和中枢及外周系统，详见表8。

3 讨论

3.1 抗生素滥用现状 目前抗生素滥用现状存在以下几个问题：无指证滥用、预防性应用、剂量和疗程不合理、不合理配伍和不考虑小儿生理特点给药［6］。研究表明，因药物不良反应而到急诊就诊的患者中，有近31例是由抗生素所致；大多数抗生素的引起的不良反应是过敏反应［7］。因此，临床应用抗生素时，应该综合抗生素特征，患者特征等信息，合理用药，规范治疗标准，减少抗生素滥用现象。

由表1可知，头孢菌素类和大环内酯类抗生素与痰热清联用最多。头孢菌素类抗生素为广谱抗生素，抗菌谱较青霉素G广，对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌和流感杆菌等有效。临床上主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。

大环内酯类抗生素作用于细菌核糖体50S亚基，抑制蛋白质合成。通常为速效抑菌剂，高浓度时对敏感菌为杀菌剂。对大多数G+菌、部分G-菌及一些非典型病原体，如军团菌、螺旋体、肺炎支原体、衣原体、立克次体、弓形虫、非典型分枝杆菌感染也有良效。作为第二代大环内酯类抗生素的阿奇霉素为此次研究中报道次数最多的抗生素，占比高达36.20%。然而，细菌对这类药物的耐药性已不断增强。有关阿奇霉素与痰热清注射液联用的185篇文献均报道了，联合用药效果比传统治疗方案或单用阿奇霉素方案优。因此，阿奇霉素联合痰热清注射液能提高疗效，为降低细菌耐药性提供新的思路。

3.2 痰热清注射液与细菌耐药性 目前，痰热清注射液联用抗生素减缓细菌耐药性的机制尚未明确。Lai RM等［8］基于网络药理学揭示了丹红注射液通过多成分、多靶点和多途径改善阿司匹林耐药作用，其中包括凝血过程、炎症反应和代谢。另外，Liu W等［9］对痰热清注射液用于气道黏液高分泌进行网络药理学研究，找到了相关的活性物质和治疗靶点。因此，可根据网络药理学研究痰热清注射液与抗生素联合用药的作用机制，进一步揭示痰热清注射液减缓细菌耐药性的原理。

表7 不良反应发生概况

3.3 中药注射液用药原则及注意事项 包括痰热清注射液在内的中药注射液应该严格遵守临床使用基本原则，例如严格掌握适应证，合理选择给药途径，严格掌握用法用量及疗程和询问过敏史等［10］。1）不符合说明书规定用药。本次研究表明，痰热清注射液使用剂量不符合说明书规定的报道占比20.55%，其中存在超剂量使用的情况。超剂量使用中药注射剂违背《中药注射剂临床使用基本原则》。不按照药品说明书超剂量使用中药注射剂，既造成浪费又易引发药品不良反应与医疗纠纷［11］。对此，应该引起极大的重视。另外，有研究证明痰热清注射液具有抗炎作用，对气道炎症有剂量依赖性的抑制作用［12］。因此，严格遵守说明书使用痰热清注射液对临床治疗效果有重要意义。为了更好地指导痰热清注射液与抗生素联合用药，应积极探究其协同作用的机理。Yang W等［13］首次在体外证实了痰热清与万古霉素或利奈唑胺对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的协同作用，并揭示了二者的最佳联合剂量，为联合治疗MRSA提供了合理依据，也为探究其他抗生素与痰热清注射液联合用药机理提供借鉴经验。2）儿童患者。在收集的511篇有关痰热清注射液与抗生素联合用药的文献中，有44左右的报道关注了儿童患者这一群体。由于小儿的机体和器官功能等各方面均处于不断发育时期，新陈代谢旺盛，肝肾功能发育不全，应谨慎使用抗生素［14］。Li XX等［15］对真实世界中儿童应用痰热清注射液的安全性进行研究，发现对于小儿患者群体，痰热清注射液不良反应发生率低，多表现为皮肤及其附件损害。并且该报道提示：对高危人群进行分层，进一步规范临床使用，可提高痰热清注射液的用药安全性。

表8 不良反应累及器官及系统