偏头痛与脑小血管病相关性的研究进展

于欣洋，董妍，毕鹏翔，苏晓男，崔家宁，郭艳芹

（牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江）

0 引言

偏头痛是一种临床常见的慢性神经血管性疾患，其患病率在男女比例中各不相同，女性为3.30%～32.60%，男性为0.7%～16.1%，该病任何年龄均可发病，首次发病多于13岁左右，青春期前的儿童的发病率不高，约为4%，男女相差不大；而后期，女性发生率高于男性，约40岁前后达到高峰，该病会影响患者的生活质量[1]。脑小血管病是临床常见的脑部血管疾病，隐匿起病、缓慢发展、部分可急性发作，因其复杂的临床表现，容易造成诊断以及治疗上的漏诊以及误诊的麻烦[2]。脑小血管病是累及大脑的小动脉、毛细血管以及小静脉的一组病因及机制不同的病理综合征[3]，特点是磁共振成像的典型影像学改变，包括白质高信号、腔隙性梗死、微出血等，且脑小血管病可以导致全世界大约五分之一的卒中，并且是认知能力下降的主要原因[4]。根据2013年的STRIVE标准，脑小血管病的主要影像学标志物包括有新近皮质下小梗死、血管源性腔隙、血管源性白质高信号、血管周围间隙、脑微出血、脑萎缩[5]。

偏头痛以及脑小血管病是临床上较为常见的神经性、血管性疾病，两者之间的关系是相互和复杂的，且存在着相似的发病机制，偏头痛与每种脑小血管病的影像学表现均存在着相关性。有大量文献支持偏头痛，特别是伴有先兆的偏头痛，尤其是伴有视觉先兆的偏头痛及不伴先兆的偏头痛都是与脑小血管病密切相关的。但两者之间的机制仍然有待阐明[6]。

1 偏头痛与新近皮质下小梗死及腔隙（Lacunar Infarction, LI）

新近皮质下小梗死为显示穿支动脉供血区的新发腔隙性梗死，头部MRI上轴位切面显示急性期梗死直径＜20 mm，冠状位或矢状位通常可超过20 mm，在头部DWI上可检出病灶，新近皮质下小梗死通常不指内囊部位的多个穿支动脉，病灶直径超过20 mm的梗死；而是指具有明确病因的因脉络膜前动脉闭塞最终导致的尾状核梗死[7]。目前，有系列研究说明偏头痛与小梗死之间的关系，例如，偏头痛患者脑改变的流行病危险因素分析1（Cerebral Abnormalities in Migraine,an Epidemiological Risk Analysis 1, CAMERA-1）研究就证明了偏头痛患者，无论是有先兆或是无先兆偏头痛患者，其后循环区小脑梗死的发生率高于对照组（5.4%:0.7%；P=0.02；校正后的OR=7.1；95% CI为 0.9～55）[8]。而这种相关性尤其是在年轻（年龄≤45岁）的先兆偏头痛的女性中更为明显，并且在女性偏头痛患者中，偏头痛还被认为是心血管疾病的一个重要危险因素[9]。无症状腔隙性梗死的主要病理变化包括血管壁病变、血液成分或血流动力学改变，而血管壁异常及内皮功能障碍可能为其与偏头痛之间的可能的发生机制[10]。

2 偏头痛与脑白质病变（White Matter Lesion, WML）

脑白质病变在头部MRI上定义为：在T1或T2、FLAIR序列上呈高信号。有时还可按照累及范围大小，对白质病变程度进行分级，其中最为常见的为FAZEKAS分级方法[11]。白质高信号是偏头痛患者的常见症状。据研究报道，结构性大脑变化，包括脑白质病变，脑内灰质和白质区域的体积变化，在偏头痛患者中比在对照组中更常见，且这一结果在有先兆偏头痛中尤为突出[12]，且偏头痛患者患脑白质病变的可能性是对照组的2～4倍[13]。一项由Zhang Q报道的研究结果表明了偏头痛与脑白质病变的这种相关性的原因可能是静息脑血流的改变，这可以通过某些代谢物的变化来解释。研究结果显示：与对照组相比，在具有白质高强度高负荷的先兆偏头痛患者中，其静息脑血流是显著降低的（P=0.03）[14]。目前已知的偏头痛与脑白质病变之间的发病机制可能包括有脑内血流的低灌注、血脑屏障的破坏、微栓塞、凝血激活和内皮功能障碍以及静息脑血流的改变等等。但在青少年偏头痛患者中，两者的发病机制可能就与动脉硬化因素的关系较弱[15]。

3 偏头痛与扩大的血管周围间隙（Expanded Peri Vascular Space, EPVS）

血管周围间隙在头部MRI上被定义为：沿着血管走行或是包绕血管的间隙，穿过灰质或白质，是在血管周围的液体间隙，内有液体，与脑脊液信号类似。血管周围间隙是是中枢神经系统的正常解剖结构，通常＜2 mm，但有时可以扩张，扩张后即为异常结构，常导致疾病[16]。血管周围间隙的扩张与生理衰老、高血压和痴呆有关[17]。一项研究报道了儿童偏头痛患者在头部MRI上显示为扩大的血管周围间隙的比例要高于无偏头痛患者，并且对于头部MRI上显示为扩大的血管周围间隙的儿童来说，其最先出现的症状也可能正是头痛和癫痫[18]。据一项最新的国外研究表明，偏头痛发生机制之一-皮层扩散抑制可导致血管周围间隙的扩大，这可能是皮层扩散抑制影响了血管周围间隙外壁的星形胶质细胞，从而导致组织间液流动缓慢，最终导致血管周围间隙的扩大[19]。关于两者之间的机制，目前国内外众多学者仍在进一步的研究当中。

4 偏头痛与脑微出血（Cerebral Micro Bleed, CMB）

脑微出血（Cerebral Micro Bleed, CMB）定义为：在磁共振平扫（MRI）及磁敏感加权成像（Susceptibility Weighted Imaging, SWI）上显示为小圆形或卵圆形的边界清楚均质性的信号缺失灶，病灶直径2～5 mm，且为脑实质围绕。目前越来越多的研究表明微出血可能与其他病变也有相关性，如：一项由Wilson教授等牵头的来自全球多个研究中心的研究结果表明，微出血在预测缺血性卒中或短暂性脑缺血发作中的作用要高于预测颅内出血，即其对于预测缺血性脑血管事件可能更为重要[20]；而偏头痛与脑微出血，尤其是幕下微出血之间存在着相关性，一项旨在探讨脑微出血是否在偏头痛患者中更为常见的研究结果显示，与对照组相比，幕下微出血在无先兆偏头痛患者中更为普遍（14%:4%；P=0.048），且与没有高血压或糖尿病的对照组相比，幕下CMB在偏头痛伴高血压（11%:2%；OR=6.1[1.5-25]；P=0.01）或偏头痛伴糖尿病（25%:4%；OR=7.5[1.4-41]；P=0.02）的受试者中更为普遍；除此之外，有研究还发现，与对照组相比，偏头痛患者更容易同时出现梗死和微出血。

5 偏头痛与总脑小血管负荷（Total Small Vessel load, TSVD）

评估脑小血管病时，可能存在脑小血管病的多种影像学表现同时存在于同一患者的情况，这可能对于评估患者的病情带来诸多挑战。所以在2013年，提出了总SVD负荷这一概念。总SVD负荷最适合评估脑小血管病，并且最有可能在确定的风险因素之外改进对临床结果的风险预测。一项研究偏头痛与总SVD负荷之间相关性的实验结果显示，偏头痛组与对照组的总CSVD负荷具有统计学意义，进一步设计实验，结果显示总CSVD负荷是偏头痛的独立危险因素[22]。

目前认为，偏头痛的发病机制为神经血管失调，而其中降钙素基因相关肽（Calcitonin Generelated Peptide,CGRP）的释放和由此产生的血管扩张和神经源性炎症是偏头痛的基础，刺激脑内三叉神经节可使降钙素基因相关肽（Calcitonin Generelated Peptide, CGRP）升高[23]。

偏头痛与脑小血管病的影像学表现之间相互影响，互为因果，未来还需要更多大规模、大样本量的实验研究来探索两者之间的相关性及发病机制，以期对两种疾病的预防提供新思路。