抗肿瘤治疗中免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的研究进展

杨雨濛，戴晓波

（重庆医科大学附属第一医院，重庆）

0 引言

自2011年第一批CTLA-4（Cytotoxic-t-Lymphocyte-Associated Protein 4）抑制剂伊匹木单抗在FDA上市以来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）抗肿瘤治疗逐渐进入公众视线。随着近年来科学技术的发展，肿瘤的免疫治疗取得了阶段性的进步。从2018年开始，PD-1/PD-L1（Programmed Cell Death 1/Programmed Cell Death-Ligand 1）抑制剂陆续在我国获批上市。肿瘤免疫治疗是指通过激发和增强机体的免疫功能，机体自身免疫系统实现消灭肿瘤细胞的目的，因其副反应较小，成为近几年来癌症治疗方法中较为最成功的方法之一[1]。疗效最显著、应用最广泛的是CTLA-4和PD-1/PD-L1两类ICIs[2]。

然而，ICIs为恶性肿瘤患者带来临床获益及希望的同时，也可能引起患者全身各系统出现不同程度的毒副反应（immune-related Adverse Effects, irAEs），严重者甚至危及患者生命。心脏毒性反应较其他系统少见，但一旦发生，患者死亡的风险较高，其中以心肌炎为代表，致死率高达39.7%-50%[3-5]。一项荟萃分析[6]研究了73篇文章或会议摘要，共纳入99例使用ICIs所致心脏毒性的病人。其中免疫治疗相关的心脏疾患发病平均年龄为65岁，大约41%为恶性黑色素瘤患者，约26%为非小细胞肺癌患者。这些病例中以心肌炎为最常见的心脏毒性反应，共45例（45%）。其他心脏毒副反应表现还包括充血性心力衰竭或无前驱心肌炎的心肌病27例（27%），心包疾病15例（15%），传导阻滞疾病12例（12%）。

目前为止，国内外各机构已经有了一系列针对心脏irAEs 患者的管理指南和共识可供使用，对于早期轻症心脏irAEs患者及时接受类固醇激素治疗后能够有效控制症状，部分患者后期可再次接受ICIs治疗。少部分临床症状严重的心脏irAEs或不能通过糖皮质激素有效控制症状的危重或难治类型患者，后续可能因恶性心脏事件、激素相关不良反应或原发肿瘤进展等原因危及生命[7]。

1 相关动物研究

最近有研究[8]对产于中国的食蟹猴进行试验证实了ICIs的心脏毒性，每周静脉应用ICIs共4周期后，对血液和组织标本进行淋巴细胞亚群免疫表型分析，对心脏切片进行免疫组织化学和RNA测序。得出结论：ICIs合并可导致淋巴结肿大和不同程度的心脏单核细胞浸润。5只猴子中有3只发展为单核细胞浸润的心肌炎，伴心肌细胞变性或肌钙蛋白和NT-pro-BNP的表达升高。单核细胞浸润主要由T淋巴细胞组成，巨噬细胞数量较少，偶尔有B细胞。食蟹猴模型中的心脏病变与人类ICIs所致心肌炎相似，观察到CD40和CD80T淋巴细胞增殖增加，以及血液、脾脏和淋巴结中活化的T细胞和中央记忆T细胞增加。转录组分析显示T细胞迁移和激活增加，吞噬作用和心脏抗原呈现增加。

2 相关临床数据

有研究发表了2例接受纳武单抗和依匹单抗联合治疗首次剂量2周后死于致命性心肌炎的黑色素瘤患者，尸检报告提示患者心肌组织中有大量T细胞和巨噬细胞浸润，且与肿瘤组织中存在的T细胞相同。据此推测，免疫细胞在治疗肿瘤的同时可能会攻击正常的心肌细胞，同时释放一些细胞炎性因子，造成心肌炎症[9]。使用PD-1抗体纳武单抗联合CTLA-4抗体依匹单抗治疗之后，免疫细胞被激活，增强抗肿瘤作用的同时也对心肌细胞产生自身免疫作用，产生心脏毒性作用[10]。除心肌炎之外，ICIs还可诱导发生其他心脏毒性事件。有文献报道1例转移性肺癌患者，在纳武单抗第二周期治疗后出现出现右束支传导阻滞，并且进展为多发性异位搏动，最终导致持续性室性心动过速，心肌酶谱提示肌钙蛋白和肌酸激酶同工酶水平异常[11]。

有研究对6个临床试验中的患者进行分析[12]，接受ICIs治疗的黑色素瘤患者中，有8例患有心脏irAEs，多发生在开始ICIs治疗后4～22周，超声心动图大多数提示左右心室射血分数减少和运动功能减退/丧失。其中2例患者出现心律失常，心内膜心肌活检提示淋巴细胞间质炎症、心肌细胞肥大，并伴有心肌纤维化。3例患者死亡，死亡直接归因于他们的心脏irAEs。

有研究学者认为[13]相对于CTLA-4抑制剂来说，PD-1/PD-L1抑制剂更易出现心肌炎或心包疾病，这可能与PD-1/PD-L1抑制剂的起始较高剂量(如纳武利尤单抗≥3mg/kg)有关。双免疫治疗会增加心肌炎的发生率，一旦出现心血管相关的临床症状，联合使用ICIs患者的死亡率也明显高于单药治疗（66% vs 44%）[14]。目前肺癌和恶性黑色素瘤应用ICIs治疗较多，研究者观察到肺癌患者似乎更容易出现心肌炎和心包受累，而恶性黑色素瘤患者更多出现心肌炎或血管炎[14]。

3 辅助检查

诊断金标准是心内膜心肌活检，但由于其有创且难操作，故临床不做推荐。目前常使用心脏MRI、超声心动图、心电图、Holter、心肌酶谱（肌钙蛋白、N-末端脑钠肽前体）等无创检查评估心功能[15-18]。

2014年美国超声协会及欧洲心血管影像学会的专家共识对肿瘤治疗相关心脏功能异常定义为:无论是否伴有临床症状，左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction,LVEF）较基线下降10%或绝对值＜53%，且2～3周后重复检查仍为上述结果。LVEF下降可进一步分为:可逆性、部分可逆、不可逆性及不确定性4种类型[19]。但有研究对LVEF用于评估心脏受累严重程度的有效性提出质疑[20]，该研究表明在暴发性ICIs相关性心肌炎的情况下射血分数保持不变。

心肌肌钙蛋白（Cardiactroponin, cTn），常用于诊断急性心肌梗死，在左心室射血分数下降前即可出现异常，因此对于接受ICIs药物治疗的患者，监测cTn能够发现早期心脏毒性[21]。cTn还可以预测左心室功能障碍的严重程度，对心脏损伤进行危险分层，从而筛选出高危人群给予及时心脏保护治疗，筛选出低危人群避免长期监测增加医疗花费。一项研究[6]统计了33例使用ICIs后出现心脏相关副反应表现的病例，其中31例的心肌损伤标志物均显示cTn或CK-MB升高。这一观察结果提示，监测心肌标志物浓度可能有助于及时识别因使用ICIs所致的心肌炎。但我们仍需要进一步的研究来证实这一假设，并评估cTn测量的最佳时间和频率。

B型利钠肽（Brain Natriuretic Peptide, BNP）目前在临床上广泛应用于急、慢性心力衰竭的诊断和预后评估，能够对可能出现心脏毒性的人群做出早于临床表现及LVEF下降的判断。有临床研究报道应用肿瘤患者应用化疗药物治疗后所出现的BNP或NT-proBNP升高与心功能下降存在联系[22]，因此，我们合理推测，BNP或NT-proBNP升高能够提前发现ICIs所致的亚临床心脏毒性，特别是舒张功能障碍。

4 治疗策略

有文献[23]报道了3例ICIs诱发的心肌炎、肌炎、重症肌无力和视网膜炎作为一个簇，并强调早期诊断，迅速启动类固醇节省免疫抑制治疗和多学科管理。这3例接受ICIs治疗的患者在用药4周内出现心脏病变。所有患者均出现心肌酶升高，心电图提示完全性心脏传导阻滞，在接受大剂量类固醇治疗并行冠状动脉导管置入和心脏起搏器植入术后，患者症状恢复。2例患者早期使用包括静脉注射免疫球蛋白和霉酚酸酯在内的类固醇疗法，考虑帮助了心脏毒副反应的迅速恢复。对于类固醇难治性病例，则建议在3天后早期开始保留类固醇免疫抑制治疗。一例个案报道[24]提示虽然对于ICIs治疗所致心肌炎的最佳治疗方法尚不清楚，但大剂量的糖皮质激素冲击使用能有效控制症状。该患者因右肺上叶腺癌全身多处转移使用了培美曲塞+顺铂化疗及帕博利珠单抗免疫治疗2周期，治疗前评估ECG、ECHO未见异常，治疗后14 d突发晕厥，ECG提示Ⅰ度房室传导阻滞，并迅速发展为Ⅲ度房室传导阻滞。予以甲泼尼龙1g qd治疗6 d后，心肌损伤标志物指标下降，遂调整激素剂量为80mg qd续贯治疗。两周后患者出院，院外继续监测心肌损伤标志物，并改为口服泼尼松60mg qd口服维持，根据随访心肌酶谱结果定期减少激素剂量，随访67 d完全停用激素。考虑该患者病情，并未重启ICIs治疗。

目前，对于已经发生的抗肿瘤药物所致心力衰竭，推荐联合应用ACEIs/ARBs类药物和β-受体阻滞剂，并积极予以氧气吸入改善呼吸、纠正低氧血症[25]，严重者尚需应用利尿剂、洋地黄类药物、醛固酮拮抗剂等药物治疗[26-27]。对于免疫检查点抑制剂所致心律失常患者，可考虑予以抗心律失常药物对症治疗。一旦考虑诊断为ICIs诱导的心肌炎或其他心脏irAEs，应立即开始使用大剂量皮质类固醇激素治疗。按照CTCAE 5.0（常见不良事件评价标准）的分级标准，参照《CSCO免疫治疗毒性反应指南》，对于不同症状患者，激素推荐使用剂量有所不同：（1）仅有心包疾病表现的患者，推荐使用泼尼松30 mg/d口服治疗[28]；（2）患暴发性心肌炎的患者，静脉使用甲强龙1000 mg/d冲击治疗，治疗至心功能恢复基线水平后，再在4～6周逐渐减量激素[29]。若症状严重，必要时可予以其他免疫抑制药物联合治疗，包括抗胸腺细胞球蛋白、英夫利昔单抗和他克莫司等。出现免疫抑制剂相关心脏毒副反应患者，症状控制后，一般不推荐继续予以免疫治疗。但近期的一项回顾性分析报告提到，在30例发生ICIs相关心脏毒性反应的患者中，4例患者毒副反应症状控制后继续使用免疫治疗，而没有再次发生心脏毒性反应事件[30]。因此，针对发生过心脏毒副反应事件的ICIs使用人群，后续治疗应由主管医生根据患者的临床表现、肿瘤的进展情况及与其他治疗方案进行对比，综合评估，从而筛选出对患者生存更有益的治疗措施。

5 小结

免疫检查点抑制剂的发展为肿瘤患者带来福音，但同时有相关动物实验及临床数据表明ICIs治疗会伴随免疫相关的副反应，尤其是使心脏免疫相关毒性事件发生率提高。根据最新版的《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识》[31]，对于疑似ICIs相关心肌炎的患者，我们首先应完善心电图、超声心动图、心肌损伤标志物（cTn, CK-MB等）、D-D等辅助检查，并将结果与基线做比较，若考虑心肌炎患者，可行心脏核磁共振检查。对于已确诊的ICIs相关心肌炎患者，立即予以吸氧、心电监护，治疗上可予以糖皮质激素、抗胸腺球蛋白、英夫利昔单抗、免疫球蛋白等药物，必要时可予以血浆置换和淋巴细胞清除等措施。

虽然目前尚未有前瞻性的研究数据来指导治疗方案，但从临床中总结经验，及时发现并采取有效措施是降低免疫检查点抑制剂诱发心脏毒性的关键，这需要肿瘤学专家与心血管内科学专家的共同努力，研究这类新型抗癌药物的心脏毒性机制，评估心脏不良事件的风险，全面识别和管理患者，使检查点抑制剂发挥更大的价值。