益气活血化瘀法对于缓解肝硬化门脉高压的研究

徐若欣，张林，陈颜

(1.贵州中医药大学研究生院，贵州 贵阳 550000；2.贵州中医药大学第一附属医院消化内科，贵州 贵阳 550000)

0 引言

肝硬化门脉高压(Portal Hypertension，PTH)是肝硬化非常常见和严重的并发症，它的主要后果包括食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝肾综合征和肝性脑病等。门静脉高压症的定义是肝静脉压力梯度(HVPG)以楔形肝静脉压和游离肝静脉压的差值计算高于正常范围15毫米汞柱，当值为10毫米汞柱时被认为具有重要的临床意义[1]。门静脉高压症发生的主要因素是肝内血管阻力(IHVR)病理性的升高导致门静脉血流的显著增加，这发生在慢性肝病的早期，进行性的内脏血管扩张和门脉血流的动力循环障碍使得门脉高压综合征加重和延续[2]。结合肝硬化门脉高压的病理生理，改善肝内血管阻力及门脉血流动力学在肝硬化门脉高压的治疗中显得尤为重要，运用祖国医学千百年的整体观念和辨证论治观念，总结出了益气活血化瘀法，为PTH的治疗开拓了方向，提供新的治疗方案，为进一步改善人类门静脉高压提供新的选择。

1 肝硬化门脉高压发生的机制

1.1 西医病理机制

目前主要有“后向血流学说”和“前向力学说”两种机制学说。肝细胞变性、坏死及纤维组织增生，正常的肝小叶被假小叶所取代，肝血窦闭塞或窦周纤维化，造成肝内机械压力增大使血液流出受阻，因此门脉压力增高，这就是“后向血流学说”[3]。肠道微循环血管床、内脏动脉及全身循环感知到门脉高压，导致血管扩张，外周血管阻力变低，增加了流向肝脏的血流量，入肝前流量的增多导致肝内血流阻力的增加，这就是“前向力学说”[4]。

引起肝硬化门脉高压症的主要原因是肝内血管阻力的增加，这是由肝微循环相关的大量结构改变和血管张力的增加引起的。随着门静脉高压症的发展，侧支血管的形成和动脉血管扩张的进展，导致门静脉循环血流增加。最终发展为高动力循环综合征，导致食管静脉曲张或腹水。

1.2 中医病因病机

中医古代医学典籍中未记载过关于肝硬化门脉高压的具体病名，但与肝硬化相关的“鼓胀、血证、积聚”等均与之相关。中医对于肝病的描述如：《医宗必读·积聚》指出：“积之成也，正气不足，血行不畅，痰瘀相互，形成痞块，乃致肝癌。”《景岳全书》谓：“脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。”由此可见，积聚是由正气不足，血行受阻，疏泄失疏，而致痰瘀血久踞所致而成。而正虚之中，又以气虚为根本，气为血之帅，血随气行，故气虚则血滞[5]。综上可知，肝硬化的形成发展与正气不足、痰瘀互结、脏腑失和、气滞等病机密切相关，其中以气虚血瘀阻络为主要病机，血瘀内停贯穿肝硬化病程的始终。积聚病为肝脾失疏泄，致气滞、血瘀相混而杂，气、血、水清浊为患，故其病性多则之虚实夹杂，因而活血化瘀，兼之补气益气当为首要之原则[6]。扶正益气，活血化瘀，使得正气调和，瘀散血行，机体调和，故能达到标本兼治的效果。

1.2.1 中药有效成分治疗肝硬化门脉高压实验研究

肖刚等[7]选用白芨三七混剂治疗大鼠门脉高压性胃病(portal hypertensive gastropathy PHG)，实验发现治疗组大鼠较模型对照组大鼠门静脉压力明显降低，证实白芨三七混剂能明显降低PHG大鼠的门静脉压力。邱彦等[8]研究发现，与模型组相比，实验组大鼠胃粘膜表层溃疡及糜烂程度较模型组程度轻，免疫组化示丹参醇提物各剂量组阳性细胞染色较弱，呈弥漫性表达，较模型组表达均有不同程度的降低，丹参醇提物各剂量组大鼠门静脉压力、血清ALT、血清AST、血清TBIL水平均显著下降，差异均有统计学意义(P＜0.05)，该研究证实了丹参醇提物能不仅能改善胃粘膜微循环，同时也能显著改善肝功能、降低肝硬化门静脉压力。周航[9]等通过生物机能实验系统观察甘草酸与丹酚酸B对离体大鼠门静脉灌流压的影响，计算得出在恒流测压模式下，甘草酸对离体门脉具有舒张作用，丹酚酸B具有收缩作用，两者协同作用于门脉血管产生舒缩调控作用。李霞等[10]研究发现高浓度CCl4及低浓度乙醇诱导的肝硬化模型组大鼠肝组织变性坏死程度、脂变程度、肝纤维化及肝硬化程度均显著低于模型组，表明丹参联合维拉帕米能有效减低转氨酶、改善肝纤维化指标，显著降低肝硬化门静脉压力。此外，许多国内外实验研究均证实益气活血化瘀法能改善肝细胞变性坏死，减轻大鼠肝纤维化程度，降低门脉压力、改善门脉高压时肝脏微循环[11-14]。

1.2.2 活血化瘀类方药治疗肝硬化门脉高压临床研究

柳卫芳[15]等将88例失代偿期肝硬化合并门静脉系统血栓(PVT)患者随机分为对照组和实验组，对照组采用常规治疗加依诺肝素治疗，实验组在对照组基础上加用黄芪莪术丹参方，治疗4周后发现试验组门脉血栓Yerdel分级、肝功能、门静脉系统指标[门静脉内径(PVD)、血流速度(BFV)]等指标改善情况均明显优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，故得出结论依诺肝素联合黄芪莪术丹参方治疗失代偿期肝硬化合并PVT疗效更好，能有效改善患者肝功能及凝血纤溶功能，减轻门脉压力。张金付等[16]通过比较对照组(常规治疗)和实验组(常规治疗+疏肝健脾解毒化湿方合大黄蟅虫丸)，结果得出实验组治疗总有效率明显高于对照组，实验组患者的门静脉内径与脾脏厚度有效降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论疏肝健脾解毒化湿方合大黄蟅虫丸能够有效的减轻患者肝硬化的程度。李攀等[17]以益气和血方加减联合恩替卡韦片治疗乙肝肝硬化失代偿期且中医辨证属气虚血瘀证35例患者，比较其治疗前及3、6、12、24个月患者肝脏硬度值以及脾脏大小、门静脉宽度等指标，结果经治疗后患者中医证候积分及门静脉宽度、肝脏弹性值、脾脏厚度均较治疗前均明显下降(P＜0.05或P＜0.01)。结论益气和血方联合恩替卡韦片能够改善HBV相关肝硬化失代偿期患者的中医证候积分，降低肝脏弹性值，缩小脾脏大小并降低门静脉宽度，从而延缓肝硬化的进展。

2 讨论

我国是肝病大国，门静脉高压症是慢性肝病最重要的非肿瘤性并发症，同样也是临床多种疾病的病理因素，呈现高发病率和高死亡率态势[20]。门脉高压是影响肝硬化患者预后的重要指标，在过去的几十年中，随着内窥镜技术的改进，TIPS可用性的提高及可植入设备的发展，门静脉高压症并发症的临床管理取得了重大进步，改善了患者的预后[19-21]。尽管取得了这些进展，但门脉高压仍是一种进行性疾病，除少数例外，潜在的慢性肝病的严重程度以及门静脉高压的程度会随着时间的推移而增加。而肝性脑病、难治性腹水、肝肾综合征等并发症的出现，更显得控制PTH变得更为迫切。

肝微循环环境主要由肝窦形内皮细胞(LSEC)，肝星状细胞(HSC)和肝巨噬细胞组成，在肝稳态中起着至关重要的作用，包括保持肝细胞功能，调节血管张力和控制炎症[22]。肝微循环功能障碍是促进慢性肝病的发展及其主要临床并发症门脉高压发展的关键机制之一。肝内血管阻力的病理性增加是所有门脉型肝细胞表型的显著失调所致，是门脉高压发展的主要因素。目前西医临床上血管加压素、生长抑素、β-肾上腺素受体阻滞剂等多是通过收缩内脏血管，减少心输出量，减少门脉血流量，即通过作用于前向血流机制而降压，长期用药会导致肝脏损伤，对全身循环血流产生不利影响。因此，通过后向血流学说理论，降低门脉阻力而降低门脉压力，对于防治PTH具有重要意义[23]。

近年来，肝硬化门脉高压的中医药治疗研究取得了很大的成绩。明确和了解中医病因病机的基础之上确立了辨证分型，而气虚血瘀更是被临床所承认的肝硬化基本病机[24-26]。目前中医药治疗的研究主要集中在中药有效成分、中药单味药、复方及经典传统方剂，例如丹参及其丹参有效提取成分丹参酮、异丹参酮、丹参新酮及丹参酚等具有减少门脉血流，降低门脉血流速度，缩窄门脉内径，从而降低门脉压力。其他单味益气活血化瘀中药黄芪、当归、桃仁、川芎、三七等均具有改善肝脏微循环、逆转肝纤维化、增强网状内皮系统吞噬功能，提高机体的防御能力，促进肝细胞功能恢复及调节和维持机体的内在平衡等作用[27]。中药复方运用药物间的相互配伍作用在对PTH的治疗上，能起到增效的作用，更是因其具有多成分、多靶点、多环节的特点，而被广泛运用于临床。肝病日久入络入血，久病必瘀之理论，病邪深入脏腑，瘀血、痰湿、正虚同时并存，益气活血化瘀在扶正的基础之上改善微循环，增强肝内血液流量，促进肝细胞修复及新生的同时，有效降低门静脉压力，又使得机体正气充足，脾胃健运。中期肝病讲究一个“瘀”字，气血同病，唐容川《血证论》云：“经髓之中既有瘀血踞住，则新血不能安行无恙，终必妄走而吐溢矣。故以去瘀为治血要法”，又云：“血止之后，其离经而来吐出者，是为瘀血，既与好血不相合，反与好血不相能，或雍而成热，或变而为痔，或结癖，或刺痛，日久变证，未可预料，必亚为消除，以免后来诸患”[28]，故运用理气活血化瘀消积以达攻补兼施之功效为肝硬化门脉高压中期治疗之关键。