维生素D3联合美沙拉嗪对溃疡性结肠炎患者肠黏膜氧化应激损伤修复作用的临床研究*

夏 宇 高鸿亮

新疆医科大学第一附属医院消化病二科(830000)

背景：近年我国溃疡性结肠炎(UC)的患病率明显增高，维生素D3可能与其发生、发展密切相关。目的：探讨维生素D3联合美沙拉嗪对UC患者肠黏膜氧化应激损伤的修复作用。方法：选取2019年1月—2020年1月新疆医科大学第一附属医院确诊的120例轻-中度UC患者，并随机分为治疗组(n=60)和对照组(n=60)，治疗组采用维生素D3联合美沙拉嗪治疗，对照组采用美沙拉嗪单药治疗。观察两组治疗8周后临床表现，比较治疗前后血清氧化应激[氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和过氧化脂质(LPO)]、肠黏膜屏障受损情况[血清降钙素原(PCT)和二胺氧化酶(DAO)]和内镜下Mayo评分。结果：治疗8周后，治疗组的总有效率显著高于对照组(93.3%对78.3%；χ2=5.551，P<0.05)；两组血清ox-LDL、LPO、PCT、DAO水平以及Mayo评分均较治疗前显著下降(P<0.05)，且治疗后治疗组上述指标水平显著低于对照组(P<0.05)。结论：维生素D3联合美沙拉嗪治疗对轻-中度活动期UC患者的疗效显著，能降低血清ox-LDL、LPO、PCT和DAO水平，对肠黏膜氧化应激损伤具有良好的修复作用。

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性肠道疾病，主要临床症状为反复腹痛、腹泻、黏液脓血便[1]，还可伴有全身症状。欧美发达国家UC的发病率较高，近年我国发病率呈升高的趋势[2-3]。目前UC的病因和发病机制尚不明确，但肠黏膜氧化应激损伤在其发病中的作用越来越受到临床重视[4]。抗炎、缓解症状、改善生活质量仍是UC重要的治疗方法。美沙拉嗪是临床治疗UC最常用的水杨酸制剂，但单用此类药物存在不良反应发生率高、疗效差、易合并感染等问题[5]。近年维生素D3联合美沙拉嗪辅助治疗UC在临床上日益受到关注，维生素D作为一种固醇类激素，以维生素D3的主要形式存在于人体中，在多种自身免疫病中具有调节免疫的作用，被认为是一种新型免疫调节因子[6]。一项在美国人群中进行的前瞻性研究[7]表明，25(OH)D水平与UC相关手术和住院风险呈负相关。

IBD患者普遍存在维生素D缺乏，且与疾病活动性相关[8]。多项研究发现维生素D在IBD的发病中起有重要作用[9-11]。维生素D不足可通过引起免疫失衡、氧化应激和炎性反应而诱导IBD[12]，但对UC患者肠黏膜氧化应激损伤的修复作用鲜有报道。本研究通过给予UC患者维生素D3联合美沙拉嗪治疗，旨在探讨维生素D3对UC患者肠黏膜氧化应激损伤的修复作用。

对象与方法

一、研究对象

选取2019年1月—2020年1月新疆医科大学第一附属医院消化内科住院的临床诊断资料完整的活动期UC患者120例。纳入标准：①符合我国《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》[1]所制定的活动期UC患者标准；②经结肠镜明确诊断的轻-中度活动期UC。排除标准：①重度活动期UC患者；②合并肿瘤性疾病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、糖尿病、肾衰竭等慢性疾病；③合并严重并发症者；④治疗前2个月服用过维生素D3、免疫抑制剂、糖皮质激素者；⑤甲状旁腺功能亢进；⑥治疗前3个月有感染者。本研究方案由新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审批通过，入选者均签署知情同意书。

二、研究方法

1.治疗方法：将120例UC患者随机分为治疗组和对照组，每组各60例。两组患者均给予相应的基础对症治疗，如补液、纠正电解质紊乱等。对照组采用美沙拉嗪(Losan Pharma GmbH，1 g qid)治疗，治疗组在对照组基础上加用维生素D3(上海罗氏制药有限公司，0.25 μg qd)，疗程均为8周。

2.临床疗效：观察两组患者治疗前后的临床表现，通过改良Mayo评分系统对患者排便次数、便血情况、内镜下黏膜情况等进行综合评估，将病情严重程度分为轻度、中度和重度(表1)。评估两组患者的临床治疗疗效，临床缓解：治疗后症状全部消失，结肠镜示黏膜基本正常、无明显糜烂，溃疡面全部愈合；有效：治疗后症状基本消失，结肠镜示肠黏膜轻度炎症或可见假息肉形成；无效：未满足上述标准。总有效包括临床缓解和有效。

表1 评估UC疾病严重程度的改良Mayo评分系统

3.生化指标的检测：检测治疗前后血清氧化应激指标[氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和过氧化脂质(LPO)]、肠黏膜屏障受损情况[血清降钙素原(PCT)和二胺氧化酶(DAO)]。

所有研究对象抽取清晨空腹肘静脉血10 mL左右。采用硫代巴比妥酸反应物比色法测定血清LPO水平；采用化学发光法测定血清PCT水平；采用ELISA法检测血清ox-LDL、DAO和血清1，25-(OH)2D3。维生素D3正常：1，25-(OH)2D3>30 ng/mL；不足，20～29 ng/mL；缺乏，<20 ng/mL。治疗期间追踪并调整两组患者的生活习惯，根据病情变化灵活调整用药并加强对患者的心理支持。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况比较

治疗组和对照组性别、年龄、临床表现、病情严重程度相比差异均无统计学意义(P>0.05；表2)。

表2 两组患者一般情况

二、临床疗效比较

治疗后，治疗组的总有效率显著高于对照组(93.3%对78.3%；χ2=5.551，P<0.05；表3)。

表3 两组患者治疗的疗效比较(n)

三、各检测指标比较

治疗后，两组血清ox-LDL、LPO、PCT、DAO水平和Mayo评分均较治疗前显著下降(P<0.05)，且治疗后治疗组上述指标水平均明显低于对照组(P<0.05；图1)。

图1 治疗前后两组患者各指标的比较

讨 论

UC作为一种慢性自身免疫病，好发于20～50岁的人群，其发病机制极其复杂。我国最新指南指出，目前临床上UC仍主要采取对症治疗，以控制患者的病情，改善生活质量。临床上最常用美沙拉嗪来治疗轻-中度UC，该药物通过抑制前列腺素E2和白三烯B4的释放，减轻炎症反应和肠黏膜损伤[13]，促进肠黏膜上皮细胞损伤修复。但部分患者存在治疗效果差、并发症多等问题。

近年来发现维生素D除传统调节钙、磷代谢的作用外，对抗感染和调节免疫亦具有作用。维生素D可调节免疫的系统发育和功能，其活性形式通过直接或间接抑制IBD致病T细胞的功能，诱导调节T细胞从而抑制IBD发展，因而可能对IBD的发病产生影响[14]。维生素D缺乏在IBD患者中相当常见[15-16]，维生素D受体(VDR)通过防止病原菌入侵、抑制炎症和维持细胞完整性等来调节肠道内环境稳定。给予外源性维生素D可抑制动物模型中结肠炎的发展，并改善肠黏膜损伤情况，促进肠道黏膜屏障损伤修复，维持肠道稳态平衡，保护肠黏膜免疫和机械屏障的完整性[17]。由于大部分患者维生素D的摄入量仅能满足每日总需求量的20%，因此建议将富含维生素D的食物引入患者日常饮食具有重要意义[18]。

综上所述，维生素D联合美沙拉嗪治疗后，UC患者的临床症状、肠黏膜受损情况等均有明显改善，且疗效优于美沙拉嗪单药治疗，可抑制炎症反应的发生、发展，有助于肠黏膜免疫稳态的恢复。但目前尚不能明确维生素D缺乏与IBD发生、发展的因果关系。在临床使用中，维生素D的疗效受宿主特征、病变特点等因素的影响[19]；有研究甚至认为，维生素D水平上升会导致过敏倾向[20]。因此，未来还需更深入地研究来探讨维生素D3与炎症途径之间复杂的相互关系。