急性非静脉曲张性上消化道出血指南对比解读

孙寅力 张振玉

南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)消化内科(210006)

急性非静脉曲张性上消化道出血(acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding, ANVUGIB)是临床最常见的急危重症之一，尽管近年来发病率逐渐下降，但总体病死率仍较高。近年来随着各学科技术尤其是内镜技术的飞速发展，对ANVUGIB的认识和治疗取得了新的进展。当前面临的新问题是越来越多的心脑血管疾病患者使用抗血小板药物和直接口服抗凝药(direct oral anticoagulants, DOAC)，导致消化性溃疡出血事件明显增加，因而亟需涉及这些药物管理的指南。

2015年以来，欧洲、日本、中国、亚太工作组和国际共识组陆续更新了相关指南。2015年欧洲胃肠内镜学会(ESGE)发布的非静脉曲张性上消化道出血(non-variceal upper gastrointestinal bleeding, NVUGIB)诊断和管理指南内容包括[1]：①初始病情评估和血流动力学复苏；②风险分层；③内镜前管理；④内镜管理；⑤内镜检查或内镜下止血术后管理。2016年日本消化内镜学会(JGES)发布的NVUGIB内镜管理指南内容包括[2]：①流行病学和病因；②初始管理；③内镜止血；④急性消化性溃疡出血患者的管理；⑤非消化性溃疡NVUGIB患者的管理。2018年中国医师协会内镜医师分会消化内镜专业委员会更新了ANVUGIB诊治指南[3]。2018年亚太工作组更新的NVUGIB亚太共识内容包括[4]：①内镜前管理；②内镜管理；③内镜后管理。2019年国际共识组更新的NVUGIB管理指南内容包括[5]：①内镜前管理；②内镜管理；③药物管理；④二级预防。本文从内镜前管理、内镜管理、内镜后管理、二级预防四个方面回顾上述指南并进行异同对比，以期为ANVUGIB的临床规范化处理提供参考。

一、内镜前管理

1.风险评估：多部国际指南一致推荐使用经临床验证的预后评分体系评估ANVUGIB患者的病情严重程度，以指导后续治疗(表1)。亚太工作组共识(以下简称亚太共识)指出，由于大量临床数据提供了一致的结果，建议使用Glasgow-Blatchford评分(Glasgow-Blatchford Score, GBS)预测NVUGIB患者的临床结局。评分为0～1的患者几乎不需要任何临床干预，可安全出院，在门诊接受治疗，后期行选择性内镜检查；高分(10～12分)则与经常需要输液和治疗性内镜检查等干预措施有关。使用GBS≤1的临界值，大多数医院能在不遗漏高危患者的情况下减少多数不必要的入院。

表1 各指南推荐ANVUGIB预后评分体系比较

中国指南指出，与Rockall评分(Rockall Score, RS)、AIMS65评分相比，GBS在预测干预措施(输血、内镜治疗、手术等)和病死率方面表现最优。

国际共识组指南(以下简称国际指南)指出，对于急性上消化道出血(upper gastrointestinal bleed-ing, UGIB)患者，建议使用GBS≤1识别再出血或死亡风险非常低的患者。建议GBS作为首选预后预测工具，因其具有高度敏感性。敏感性对于识别高危患者非常重要，GBS将高危患者错误分类为低危患者的概率≤1%，而AIMS65评分会将约20%的高危患者错误分类为低危患者。

欧洲指南推荐使用经验证的风险分层工具将患者分为高危组和低危组，可帮助临床医师决定内镜检查和出院时机。推荐使用GBS在内镜检查前对患者进行风险分层。门诊确定为低危者(GBS 0～1分)无需早期内镜检查和住院治疗。

日本指南指出应使用GBS和RS确定干预的必要性以及再出血风险和死亡风险。GBS和RS对于识别低危病例很有效。以GBS<2或RS<2为临界值，可预测是否需要内镜止血或输血，敏感性>95%，无死亡病例。

2.液体复苏：多部指南中相应的液体复苏策略比较见表2。国际指南指出，UGIB合并血流动力学不稳定的患者应首先进行液体复苏，因为失血性休克可能导致多器官衰竭和死亡。液体复苏的目标是恢复终末器官灌注和组织氧合，同时采取措施控制出血。但液体类型(胶体或晶体)以及复苏速度和时机(积极或限制性)的选择仍存在不确定性。由于目前证据未显示胶体液与晶体液相比能提高存活率，且胶体液价格更高，该指南认为在临床实践中常规使用胶体液是不合理的。一项Cochrane系统评价纳入6项关于出血患者输液时机和输液量的随机对照试验(2 128例患者)进行分析，结果显示无证据表明限制性液体复苏(延迟或减少液体量)在死亡率方面低于更积极的液体复苏(早期或大量液体复苏)[6]。因此国际指南指出，目前证据不足以就限制性液体复苏提出建议。

表2 各指南ANVUGIB液体复苏策略比较

欧洲指南推荐立即对急性UGIB患者进行血流动力学评估，如血流动力学不稳定则立即补充血容量，先使用晶体液。

中国指南建议根据失血量在短时间内输入足量液体以纠正循环血量不足。对于血流动力学不稳定者，液体复苏应优先于内镜止血治疗。为防止出现肺水肿、稀释性凝血功能障碍、血管外液体蓄积等情况，在液体复苏达到终点指标、血流动力学稳定后应尽早采用限制性液体复苏。

日本指南同样指出，对于血流动力学不稳定者，晶体液输注应优先于内镜干预。

3.输血策略：各部指南均推荐采取限制性输血策略，但对输血治疗的血红蛋白(hemoglobin, Hb)目标值意见不一(表3)。亚太共识根据现有公布的数据，建议采取限制性输血策略，但未具体说明Hb阈值应为70 g/L还是80 g/L。对于大量活动性出血伴血压下降的活动性心血管疾病患者，可能需采取更宽松的输血策略。

表3 各指南ANVUGIB输血策略比较

中国指南指出出现下列情况时可输血，紧急时输液、输血同时进行：①收缩压<90 mm Hg，或较基础值降低>30 mm Hg；②Hb<70 g/L，血细胞比容<25%；③心率加快(>120次/min)。相关随机对照试验和meta分析显示，对于UGIB患者，与开放性输血相比，采取限制性输血可改善预后，降低再出血率和病死率。对于合并缺血性心血管疾病等严重疾病者，输血治疗的Hb目标值可适当提高。

国际指南指出，对于没有心血管疾病的急性UGIB患者，建议Hb<80 g/L时输血。一些患者可能有潜在的、未诊断的心血管疾病，这可能会使他们面临更高的负面结果风险。因此该指南建议，谨慎的做法是采用更为保守的Hb阈值80 g/L。对于有心血管疾病的急性UGIB患者，Hb阈值需更高。但该指南未对具体临界值提出建议，并声明临界值取决于其他因素，包括患者的临床状态，心血管疾病的类型和严重程度以及出血的严重程度。

欧洲指南推荐限制性红细胞输注策略，Hb目标值为70～90 g/L。对于有严重伴随疾病(如缺血性心血管疾病)的患者可考虑提高Hb目标值。

日本指南指出，关于红细胞输注的Hb目标值一直存在争议，但应避免过多的红细胞输注，因其可能增加再出血或死亡风险。

二、内镜管理

1.内镜检查时间：各指南推荐的ANVUGIB内镜检查时间见表4。亚太共识指出，有血流动力学休克和出血体征的患者，在液体复苏和血流动力学稳定后应行紧急内镜检查。该共识认为，对于部分经高度选择的患者，如有血流动力学休克或不稳定者，在最初复苏和稳定后于入院后12 h内行紧急内镜检查可能有利，没有必要为所有NVUGIB患者提供紧急内镜检查(12 h内)。

表4 各指南推荐的ANVUGIB内镜检查时间

在现有数据的基础上，国际指南建议急性UGIB患者在出现症状后24 h内行内镜检查，低危和高危患者均应如此。早期内镜检查可使低危患者安全出院，改善高危患者的预后，并减少资源消耗。对于再出血或死亡风险较高者，该指南不明确推荐或反对在12 h内行内镜检查。国际指南还单独指出，鉴于早期内镜检查(≤24 h)的公认益处，建议接受抗凝药如维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist, VKA)和DOAC治疗的急性UGIB患者不要推迟内镜检查时间(不论是否进行内镜止血治疗)。

欧洲指南推荐患者在血流动力学复苏后早期(≤24 h)行内镜检查，高危患者应更早(<12 h)考虑内镜检查。高危患者包括：尽管持续液体复苏但血流动力学仍不稳定(心动过速，低血压)；呕吐物或鼻胃管抽吸物为血性；有禁忌证不能中断抗凝治疗。

日本指南指出24 h内紧急内镜检查可降低高危病例的死亡率和手术干预风险。

2.内镜止血治疗：各指南ANVUGIB内镜止血治疗策略比较见表5。对于有高危征象的急性溃疡出血患者，国际指南强烈推荐采用内镜下热凝固术或硬化剂注射治疗，建议使用内镜下止血夹治疗(有条件的推荐)。单独注射肾上腺素效果不佳，应与其他方法联用。同时指出内镜止血治疗不适用于低危溃疡患者(Forrest Ⅱc或Ⅲ级)。该指南中的高危溃疡指改良Forrest分级为Ⅰa～Ⅱa，不包括Ⅱb(溃疡基底有血凝块附着)。对于Forrest Ⅱb级患者，需冲洗血凝块使其脱落，并对下方病灶进行适当治疗。内镜治疗对Forrest Ⅱb级患者的作用尚存争议，虽然大剂量质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)单独治疗可能已足够，但仍可考虑内镜治疗。中国指南中的高危溃疡包括Forrest Ⅱb级，与国际指南有所区别。

表5 各指南ANVUGIB内镜止血治疗策略比较

日本指南详细介绍了肾上腺素注射疗法。虽然该方法对活动性溃疡出血患者的初始止血治疗有效，但再出血率为12%～30%。肾上腺素注射联合二次止血方法有望降低再出血率。此外，注射肾上腺素可使出血减少或停止，从而改善二次止血方法的内镜下可视度，预先注射肾上腺素还可减少清除血凝块所致的严重出血。

欧洲指南针对不同Forrest分级的溃疡出血分别阐述相应的内镜止血方法。Forrest Ⅰa～Ⅱa级是持续出血或再出血的高危病变，推荐内镜止血治疗。推荐Forrest Ⅰa、Ⅰb级患者采用肾上腺素注射联合另一种内镜下止血方法(接触热疗法如双极电凝法、热探头法、机械法或注射硬化剂)，不推荐单独注射肾上腺素；推荐Forrest Ⅱa级患者单用机械法、灼烧法、注射硬化剂，或联合肾上腺素注射治疗，不推荐单独注射肾上腺素。推荐Forrest Ⅱb级患者考虑内镜下清除血凝块，血凝块清除后若确定基底为Forrest Ⅰa～Ⅱa级，应予内镜止血治疗。Forrest Ⅱc或Ⅲ级患者再出血风险低，不推荐内镜止血治疗；部分患者可出院并予标准剂量PPI治疗，如口服PPI，每日1次。

中国指南指出内镜下止血起效迅速、疗效确切。推荐Forrest Ⅰa～Ⅱb级病变行内镜止血治疗。在内镜下止血前，严重大出血或急性活动性出血患者必要时可使用红霉素以减少胃内积血量、改善内镜视野，且不增加不良事件[7]。使用红霉素这一点在欧洲指南中也有提及，用法为内镜检查前30～120 min单次250 mg静脉注射。中国指南指出，常用的内镜止血方法包括药物局部注射、热凝止血和机械止血。临床证据表明，在药物注射治疗的基础上，联合一种热凝或机械止血法可进一步提高局部病灶的止血效果[8]。

3.非消化性溃疡相关NVUGIB患者的内镜止血治疗

①食管-贲门黏膜撕裂综合征(Mallory-Weiss综合征)：欧洲指南推荐食管-贲门黏膜撕裂综合征伴活动性出血患者接受内镜止血治疗，对于选择何种内镜下止血方法，目前缺乏推荐证据。对Mallory-Weiss病变无活动性出血患者可单独给予大剂量PPI治疗。

日本指南明确提出了Mallory-Weiss病变的内镜下止血方法。该指南首先指出，在非消化性溃疡相关NVUGIB中，最常见的原因就是Mallory-Weiss病变。在许多情况下，Mallory-Weiss病变无需止血治疗，因其出血通常是自限性的。如内镜探查到活动性出血点，使用止血夹止血有效。对于Mallory-Weiss病变，止血夹的优点在于可实现精准止血以及闭合黏膜撕裂处[9]。内镜套扎术也可用于治疗Mallory-Weiss病变。

②内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resec-tion, EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic sub-mucosal dissection, ESD)术中和术后出血：亚太共识指出，大多数ESD术后出血发生于24 h内。用于消化性溃疡出血的内镜止血技术也可用于ESD术后出血。大多数ESD术后出血为局部出血点，局限于黏膜层和黏膜下层而未穿透肌层，此种情况下止血相对简单。因此，EMR、ESD术后迟发性出血的内镜治疗与消化性溃疡出血类似。

日本指南提及了EMR和ESD术中出血的内镜处理，指出EMR/ESD过程中的出血是不可避免的，建议使用止血钳止血，以免妨碍后续切除过程。该指南还提出了EMR、ESD术后的药物治疗，PPI在降低迟发性出血风险方面优于H2受体拮抗剂(H2receptor antagonist, H2RA)。同时使用黏膜保护剂可获得更高质量的创面愈合。

三、内镜后管理

1.PPI药物管理：亚太共识认为口服大剂量PPI可预防出血复发，虽然目前尚无合适的、强有力的随机对照试验证实该方法与静脉注射PPI同样有效。该共识强调口服大剂量PPI须作为内镜治疗的辅助手段，只有在达到内镜下止血后，才推荐口服大剂量PPI预防再出血；用药时间应维持至少3 d，此为再出血风险最高的时期(表6)。值得一提的是，所有指南中只有亚太共识提出高危溃疡患者在内镜治疗后常规静脉使用PPI没有必要，口服大剂量PPI则可能有益，可作为一种选择。

国际指南推荐已成功接受内镜治疗的高危溃疡出血患者采用大剂量PPI治疗，方式为首先达到静脉负荷剂量，然后持续静脉输注，具体方法见表6。该指南不明确推荐或反对非大剂量PPI治疗。与不使用PPI相比，非大剂量PPI治疗可降低再出血率，但不能降低死亡率。

对于溃疡再出血风险很高的患者，国际指南建议在3 d静脉大剂量PPI治疗后继续口服PPI，具体方法见表6。一项随机对照试验纳入293例已接受内镜止血治疗的溃疡出血患者，经后续3 d大剂量PPI静脉输注后，将其中的高危溃疡再出血患者(RS≥6)随机分为2组，分别口服艾司奥美拉唑40 mg每日1次(标准剂量)或每日2次(大剂量)，共11 d；非高危再出血患者(RS<6)口服艾司奥美拉唑40 mg每日1次，共11 d。之后所有患者均继续接受14 d每日1次PPI治疗。分析显示，与标准剂量PPI治疗相比，口服大剂量PPI治疗能显著减少溃疡再出血(RR=0.37, 95% CI: 0.19～0.73)，但并不能降低死亡率(RR=0.38, 95% CI: 0.10～1.38)[10]。

中国指南指出应尽可能早期使用PPI，建议在内镜诊疗前即静脉给予大剂量(80 mg)PPI，再持续静脉输注(8 mg/h)至内镜诊疗开始(内镜检查前应用PPI可改善出血病灶的内镜下表现，减少内镜下止血的需要[11])；内镜诊疗后，应用大剂量PPI可降低高危患者的再出血率和病死率。对于内镜止血治疗后的高危患者，如Forrest Ⅰa～Ⅱb级溃疡、内镜止血困难或效果不确定者、合并使用抗血小板药物或非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)者，建议静脉给予大剂量PPI，具体方法见表6。

中国指南指出的在内镜诊疗前早期使用PPI是针对高危患者。国际指南也建议可考虑在内镜检查前行PPI治疗以减轻内镜下损伤程度，减少内镜干预的需要，但不应推迟内镜检查。亚太共识则反对处于稳定期或疑有消化道出血的患者在内镜治疗前不加选择地静脉使用PPI，因其价值未经证实，不加选择地静脉使用PPI会增加NVUGIB的管理成本。欧洲指南也推荐对等待内镜检查的急性UGIB患者静脉使用大剂量PPI，但不能因 PPI的应用推迟内镜检查。

国际指南建议持续静脉输注PPI 72 h后改为口服，而中国指南建议持续静脉输注PPI 72 h后继续静脉输注标准剂量PPI，只是将持续输注改为每日2次，显得更为谨慎。以上措施均针对高危溃疡出血患者，对于低危患者，中国指南指出可采用常规剂量PPI治疗，如艾司奥美拉唑40 mg静脉输注，每日2次。

欧洲指南推荐对已行内镜止血治疗和黏附血凝块未行内镜止血治疗的患者给予大剂量 PPI，具体方法见表6。该指南还建议可考虑对上述两类患者给予间歇静脉PPI治疗(至少每日2次)至内镜检查或治疗后72 h。如患者病情允许且能耐受口服药物，口服高剂量PPI也是一个选择。

表6 各指南ANVUGIB内镜治疗后PPI药物管理比较

综上，众多指南一致强调PPI在ANVUGIB的治疗中极具重要性、临床获益大，为患者创造了必不可少的抑酸环境。

2.抗血小板药物和抗凝药物管理：亚太共识肯定了在UGIB得到控制后尽早恢复使用抗血小板药物这一原则，对何时恢复使用也提出了建议。接受抗血小板治疗的血栓形成高危患者发生UGIB后，一旦达到止血效果，应立即恢复使用抗血小板药物，因为对于心脑血管疾病患者，较之增加消化道出血风险，抗血小板药物防止血栓栓塞事件的保护作用更为重要。虽然目前尚无研究探讨恢复使用抗血小板药物的最佳时机，但如果内镜检查显示溃疡基底干净，可考虑第一天就恢复使用。在接受内镜止血治疗的高危患者中，抗血小板药物可在治疗72 h后(已度过再出血最高风险期)恢复使用。

亚太共识还指出，接受双联抗血小板治疗的患者如出现UGIB，在达到止血效果后应至少恢复使用一种抗血小板药物。这一陈述主要是基于抗血小板药物的药理学特性。不建议停用所有抗血小板药物，是因为与仅停用氯吡格雷后冠状动脉支架血栓形成中位时间为122 d相比，同时停用两种药物导致血栓形成的中位时间可能只有7 d[12]。如只使用一种抗血小板药物，应继续使用阿司匹林，因其致再出血的风险较低。另一方面，对于血栓形成风险较高的患者，如使用药物洗脱冠状动脉支架者，氯吡格雷的停用时间不应超过5 d[13]。

亚太共识推荐，使用DOAC或华法林的血栓形成高危患者出现溃疡出血后，一旦达到止血效果，应恢复使用抗凝药物。高血栓栓塞风险患者止血成功后应尽早恢复华法林治疗；DOAC停药后1～2 d内抗凝作用就会消失，一旦出血得到控制，应更早恢复使用(1～2 d内)。但抗凝在几个小时内就能迅速实现，因此可能会增加再出血风险。

欧洲指南推荐服用VKA的NVUGIB患者停用VKA并纠正凝血功能障碍；但对于需长期抗凝治疗的患者，NVUGIB后应重启抗凝治疗，重启时机根据患者基础情况决定。对于大多数患者，在出血事件后7～15 d恢复使用华法林是安全的，并可有效预防血栓栓塞并发症。对于血栓形成高危患者，可在出血后7 d内恢复抗凝治疗。欧洲指南提出了恢复华法林的时间，比亚太共识更为明确，但未提及恢复DOAC的时间，亚太共识则有提及。

欧洲指南对正服用抗血小板药物ANVUGIB患者的药物管理流程见图1。由流程图可见，对于接受双联抗血小板治疗用于心血管疾病二级预防的患者，如出现消化性溃疡出血，在达到止血效果后应至少恢复一种抗血小板药物，与亚太共识意见一致。欧洲指南根据心血管疾病的一级预防和二级预防以及溃疡再出血风险分类阐明抗血小板药物管理方法，比亚太共识更详细。

图1 欧洲指南对正服用抗血小板药物ANVUGIB患者的药物管理流程

四、二级预防

国际指南指出，既往有溃疡出血史的患者接受单抗或双联抗血小板治疗预防心血管事件时，建议使用PPI治疗。基于证据，建议在大多数接受单抗或双联抗血小板治疗的患者中使用PPI预防再出血的持续时间应与正在进行的抗血小板治疗相一致。

所有指南中只有亚太共识指出，当PPI与氯吡格雷联用时，对PPI的选择没有特别的倾向性。最有力的证据来自一项随机对照试验：氯吡格雷与胃肠道事件的优化试验(Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial, COGENT)[14]。该研究中，接受双联抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)的高危心血管疾病患者被随机分为两组，分别给予奥美拉唑和安慰剂，分析显示奥美拉唑可显著降低胃肠道事件发生率(1.1%对2.9%; HR=0.34,95% CI: 0.18～0.63,P<0.001)，且未额外增加心血管事件(4.9%对5.7%;HR=0.99, 95% CI: 0.68～1.44,P=0.96)。这一证据为PPI用于高危心血管疾病患者的安全性提供了保证。因此，亚太共识建议接受双联抗血小板治疗同时需胃肠道保护的患者使用PPI，不需对PPI的特定类型有偏向性。因仅有一项随机对照试验，该证据水平被定为中等，存在局限性。

对于既往发生溃疡出血需继续使用抗凝治疗(VKA、DOAC)预防心血管事件的患者，国际指南建议使用PPI。溃疡出血史与出血风险增加有关，虽然抗凝剂不会导致溃疡出血，但会增加黏膜破损部位出血的风险。国际指南的结论是，对于需持续抗凝治疗的高危患者，证据表明二级预防的获益大于风险。

五、结语

作为临床最常见的急危重症之一，ANVUGIB的管理虽然在过去20年中取得了实质性的进展，但在诸多方面仍需更多研究支持。特别是需要更多的研究确定特定预后评分的益处；限制性或开放性输血在伴有心血管疾病UGIB患者中的效果；最佳PPI治疗方案；最佳内镜止血方法；以及PPI在接受抗血栓治疗患者中的作用等。此外，心脑血管疾病患者使用抗血小板药物和DOAC引起的消化性溃疡出血事件日渐增多，故亟需相应的指导药物管理的临床数据。恢复使用抗血小板药物或抗凝药物极为重要，但恢复时机和药物的选择也需要进一步的临床试验加以指导。