加速康复外科中麻醉与围手术期管理的药物基因组学研究进展

马黎娜 郭海云 麻玉梅 聂 煌▲

1.空军军医大学研究生院，陕西西安 710000；2.空军军医大学西京医院麻醉与围术期医学科，陕西西安 710000

加速康复外科是涉及多学科合作的围手术期医学，过去的20 年间在我国取得飞速发展。在循证医学指导下合理应用多种药物进行多模式镇痛、精准麻醉深度管理和重要脏器功能维护等是麻醉与围手术期管理的核心措施。由于个体差异造成患者对标准干预措施反应不同是加速康复外科实施过程中面临的挑战[1]。造成个体对药物不同反应的原因主要包括环境、心理、遗传差异等，药物基因多态性是造成药物反应个体差异的重要遗传因素。

基因多态性是一个生物群体中同时存在2 种或2 种以上不连续的变异基因型或等位基因，可分为DNA重复序列多态性、DNA 片段长度多态性和单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）三大类。其中最常见的SNP 是指单个碱基的替换，具备易于自动化及批量化检测的优势。药物代谢酶、转运蛋白、受体和药物作用靶点的基因多态性是引起个体差异的重要原因。而药物基因组学可通过基因检测技术测定针对特定药物的特定基因位点，为依据个体遗传特征优化药物和剂量选择提供指导，实现提高疗效、降低副作用的目的[2]。

1 围手术期常用镇痛药物

1.1 阿片类药物

阿片类镇痛药物是控制围手术期疼痛、减少手术应激反应和加速康复所必不可少的。阿片类药物的基因多态性主要通过代谢酶[细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）家族、儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-omethyl transferase，COMT）、尿苷二磷酸葡醛酸转移酶（uridine 5-diphosphate glucuronosyltransferase，UGT）等]、转运蛋白（ABCB1 等）和靶受体（OPRM1等）三方面的遗传差异性来影响患者对阿片类药物的反应差异。

1.1.1 代谢酶基因多态性 代谢酶基因多态性指一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异，可引起代谢酶活性的变化，或引起蛋白酶部分甚至全部消失。具有某些基因的等位基因的个体根据酶的功能可以分为4 种代谢类别：超快代谢型、快代谢型、中间代谢型和弱代谢型。

P450 酶系属于氧化酶超级家族的一种膜蛋白，参与45%～60%常用药物的体内代谢或转化过程。CYP3A4 已发现至少有40 个等位基因，CYP3A4*1G突变引起CYP3A4*1G 酶活性改变，进而引起阿片药物药代动力学改变。CYP2D6 是一种被研究较深入的CYP450 酶，有80 多个独特的等位基因，不同个体间CYP2D6 酶活性可能达10 000 倍差异。

COMT 是一种存在于神经末梢的酶，可降解儿茶酚胺类递质。Zhang 等[3]发现携带COMT 酶基因ACCG的患者术后1～2 d 镇痛需消耗更多的芬太尼。

UGT 是体内进行生物转化时最重要的酶之一，吗啡60%～80%是经过UGT2B7 酶代谢。Bastami 等[4]研究40 例妇科手术患者UGT2B7 基因C802T 位点的多态性对吗啡镇痛效果的影响发现，UGT2B7802CC 型患者比TT 型所需吗啡剂量更低。

1.1.2 转运体基因多态性 药物转运体在体内各组织器官的不同分布和基因多态性导致药物在吸收、分布、代谢及排泄的过程中产生显著的个体差异。ABCB1是一种三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合盒转运体，负责跨膜（包括血脑屏障）转运各种分子，是多耐药转运体家族的成员。ABCB1 通过血脑屏障转运各种阿片类镇痛药，其特异的多态性与这些药物镇痛作用的变化有关。一项肺癌根治术研究显示，这些特异性SNP 可导致转运体活性降低，患者在术后消耗明显较高剂量的舒芬太尼才能达到满意的镇痛效果[5]。

1.1.3 受体基因多态性 阿片类药物主要通过μ 受体、к 受体及δ 受体发挥作用。目前用于围手术期阿片类药物主要是μ 受体激动剂，由OPRM1 编码，其遗传变异与阿片类药物镇痛和依赖性密切相关[5]。迄今已在人类OPRM1 基因中发现超过250 个SNP。rs1799971 位点的A118G 多态性研究的最为充分，该SNP 导致氨基酸被取代，从而改变受体上的N-连接糖基化位点。Tan 等[6]发现携带变异型118G 比野生型118A 等位基因的患者需要使用更多的吗啡，疼痛评分更高；另外癌症患者镇痛效果不佳与OPRM1 甲基化有关，导致对阿片类镇痛作用的反应降低。长期或大剂量使用阿片类药物与受体的高甲基化和下调相关，证实了其药物耐受机制[7]。

1.1.4 常用阿片类药物的基因多态性 吗啡是围手术期镇痛的经典药物，Hajj 等[8]发现p-糖蛋白转运体ABCB1 的C3435 基因位点突变TT 型患者术后镇痛所需吗啡用量远低于CC/CT 型患者，更易产生吗啡所致的呼吸抑制，延长住院时间。而受体OPRM1 突变GG 基因型患者通常比野生型A 等位基因型患者需要更高剂量的吗啡来达到相似的镇痛水平[9]。

舒芬太尼在术中麻醉维持及术后静脉自控镇痛中的应用十分广泛。李力等[10]研究发现为达到下腹术后同等镇痛效果，CYP3A4*1G/*1G 基因型患者需要的舒芬太尼用量比CYP3A4*1/*1 和CYP3A4*1/*1G基因型患者都少。陈思等[11]研究120 例患者喉癌术后舒芬太尼镇痛效果，OPRM1A118G 基因的突变纯合子GG 型患者对舒芬太尼需求量大于野生型纯合子AA 型和突变型杂合子AG 型患者。

常用于术后镇痛的曲马多是一种由CYP2D6 酶活化的前药，代谢为活性代谢物O-去甲基曲马。研究显示曲马多在术后48 h 内对具有CYP2D6 多态性的患者镇痛效果不佳，药效也受超快代谢型和弱代谢型个体表型的影响，在超快代谢型个体中可能会出现呼吸抑制的不良反应[12]。

羟考酮主要由CYP450 酶代谢，小部分也由UGT代谢。CYP3A4 介导初级代谢途径，占羟考酮总转化率的50%以上。一项针对癌症患者的研究指出CYP3A的差异性影响了患者对羟考酮的镇痛效果[13]。

术后恶心呕吐是阿片类镇痛最常见的副作用，多巴胺D2 受体TaqIA 多态性与早期术后恶心呕吐发生有关[14]；μ-阿片类药物受体的多态性影响了阿片药物本身导致的包括术后恶心呕吐在内的副作用[15]；Sugino等[16]证明OPRM1 基因中特定的SNP 型可能影响了个体对阿片类药物的反应和造成了术后恶心呕吐的严重性。

1.2 非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）

NSAIDs 作为围手术期最常用的非阿片镇痛药物之一，也是加速康复外科中多模式镇痛的重要组成部分，其作用机制为抑制前列腺素的产生和减少随后的伤害性感受和肿胀及组织损伤。大部分的NSAIDs 都是通过CYP450 酶系代谢，即CYP2C8 和CYP2C9。携带野生型基因CYP2C8*1 或CYP2C9*1 的患者药物代谢正常，而携带等位基因CYP2C8*2 或*3，CYP2C9*2或*3 的慢代谢者分别导致NSAIDs 底物的失活减少50%和15%[17]，由于药物清除率减慢使得血药水平异常增高，导致在常规剂量NSAIDs 作用下产生异常毒性反应。因此建议此类基因型的慢代谢患者初始应给予正常剂量NSAIDs 的一半，以避免发生心血管和胃肠道的不良事件。

2 静脉麻醉药

作为麻醉与围手术期最常用的短效静脉麻醉药之一，丙泊酚的代谢途径是通过肝脏CYP2B6 酶代谢和UGT1A9 进行O-葡萄糖醛酸化。携带CYP2B6*4等位基因患者的药物清除率降低从而增加了药物易感性，即使常规剂量也可能导致药物毒性[18]，等位基因CYP2B6*6 也可引起患者血浆药物水平和剂量需求的差异[19]。UGT1A9，766G＞A 的多态性影响葡萄糖醛酸化，增加了丙泊酚不良反应的风险。此外，患者对丙泊酚敏感性的广泛差异性也可归因于更多基因，例如编码GABAA 目标受体的基因变异等[20]。

3 吸入麻醉药

目前关于遗传变异对吸入麻醉药效应影响的证据有限，且鲜有基于人群的研究。吸入麻醉药物特殊之处在于大多经肺排除，很少经肝肾代谢（＜5%）。一项儿童接受七氟醚麻醉的研究表明遗传变异可影响小儿吸入麻醉后的躁动，内含子A/G 中GABRgamma2-核苷酸3145 位置为AA 的患儿比非AA 组出现术后躁动的概率更低[21]。吸入麻醉药的副作用恶性高热与Ryanodine 受体基因相关，Tyr522Ser 基因型患者吸入七氟烷后更容易诱发恶性高热[22]。Lacassie 等[23]发现MTHFR 编码基因的突变使其编码的酶不耐热，从而接受NO2麻醉后易引发弥漫性脊髓病变。

4 神经肌肉阻滞剂

加速康复外科协会指南建议使用短效神经肌肉阻滞剂[24]。琥珀胆碱通过丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BCHE）在血浆和肝脏中代谢，与野生型等位基因患者比较，具有突变等位基因（BCHE*FS126，BCHE*I3E4-14C 和BCHE*328D）的患者肌肉松弛时间更长[25]，增加术后并发症，甚至延长住院时长。

伴随特异性拮抗剂舒更葡糖钠在临床的应用，非去极化肌松剂罗库溴铵在加速康复外科中凸显出更多优势。Mei 等[26]证明SLCO1B1 和ABCB1 基因变异可能影响罗库溴铵的作用，而ABCB1rs1128503C＞T基因型是影响罗库溴铵效能的主要因素。肝脏转运体蛋白OATP1B1388A/G，等位基因G 携带者的肌松作用时间明显长于AA 型野生基因患者，说明该突变可以使该转运体转运功能减弱，使罗库溴铵血浆清除率降低，延长了罗库溴铵的作用时间[27]。

5 止吐药

术后恶心呕吐是术后镇痛最常见的副作用，加速康复外科临床路径中建议对高风险人群采用多种药物进行术后恶心呕吐的预防，提高患者舒适度、促进术后康复。5-羟色胺3（5-hydroxytryptamine，5-HT3）受体拮抗剂是预防术后恶心呕吐的一线用药，5-HT3B 受体的基因多态性与昂丹司琼预防术后恶心呕吐的效果有关[28]。

6 结论与展望

大量研究结果显示，通过药物基因组学测试在用药前评估患者对药物的反应，可以指导加速康复外科实践中治疗药物的应用，降低毒副作用，获得更好的疗效[2-8]。根据结果筛选出那些可能对药物治疗反应不佳、不良事件风险高或药物成瘾风险高的患者，调整治疗方案和药量，可以避免医疗资源不合理分配，降低围手术期管理的成本。医师可以利用患者特征（身高、体重、年龄等），药物基因型测试，药代动力学/药效学参数确定用药方案。Yoshida 等[29]用这种方法开发了预测术后芬太尼剂量需要量的公式，该公式使用了参与阿片类镇痛作用的几个基因的患者SNP 图谱，虽精度较低，但将来会进一步研究与镇痛药物剂量、代谢和不良反应有关的SNP，加入新的变量，可以建立更高预测能力的模型。综上，未来应更深入研究药物基因组学指导的麻醉及围手术期药物治疗，以期更好地实现加速康复外科实践中的个体化用药。