重型颅脑创伤后慢性意识障碍促醒治疗研究进展

何 超 吴海涛

遵义医科大学附属医院神经外科，贵州遵义 563000

慢性意识障碍（prolonged disorders of consciousness，pDoC）是指意识丧失超过28 d 的意识障碍，通常发生在颅脑创伤（traumatic brain injury，TBI）特别是重型颅脑创伤（severe traumatic brain injury，sTBI）之后，包括植物状态（vegetative state，VS）和微意识状态（minimally conscious state，MCS）。据报道我国TBI 年发生率为55.4/10 万人，其中sTBI 占5%～9%[1]。每年新增pDoC 患者超过7 万例，年医疗开支达300～500 亿元，给家庭及社会带来沉重负担[2]。如何使这一部分患者能够得到有效治疗，使其回归社会，已成为医学工作者们亟待解决的问题。近年来，针对pDoC 促醒治疗获得一定进展，本文就pDoC 促醒治疗研究进展综述如下：

1 药物治疗

药物治疗对改善pDoC 患者意识水平尚无定论。目前临床报道较多的药物主要有两种：金刚烷胺和唑吡坦。金刚烷胺作为一种多巴胺受体激动剂，近年来频频出现在pDoC 患者治疗中，已成为部分临床中心低意识状态颅脑创伤患者常规使用药物。苏清岩等[3]研究发现，对于颅脑创伤患者，尤其是中重度颅脑创伤患者，金刚烷胺可有效改善意识。但Fattahi 等[4]的研究显示金刚烷胺对患者的意识没有明显的影响；唑吡坦作为γ-氨基丁酸受体激动剂，有研究认为其主要机制是选择性与γ-氨基丁酸受体结合，通过磷酸化迅速改变脑损害后γ-氨基丁酸受体的异常结构，改善脑损害后γ-氨基丁酸受体结构改变引起的细胞代谢离子传导停止和细胞功能丧失，终止异常代谢，使脑细胞复苏[5]。唑吡坦治疗pDoC 患者取得了积极效果，但也有大样本人群学数据表明唑吡坦对pDoC 患者无效。此外，溴隐亭、左旋多巴、咪达唑仑及一些中医药等也被应用到意识障碍患者促醒治疗中，但目前尚无足够的证据明确药物在pDoC患者促醒治疗中的具体效果及作用机制。

2 高压氧治疗

近年来，高压氧治疗成为pDoC 治疗中广泛使用的一种方法。有研究显示[6]，高压氧治疗介入越早，越能改善患者的格拉斯哥量表（Glasgow coma scale，GCS）评分。王振宁等[7]报道高压氧治疗能有效促进sTBI 昏迷患者意识改善，提高sTBI 昏迷患者的清醒率；杨中鑫等[8]发现高压氧治疗sTBI 患者后，GCS 评分较高压氧治疗前明显提高。虽然临床上高压氧治疗TBI 患者的效果明确，但如果过量地使用高压氧治疗，容易产生迟发性脑病，如脑萎缩、低张力性脑积水、巨大脑室等[9]。高压氧治疗sTBI 患者的作用机制及合适的方案，是下一步研究需解决的问题。

3 针灸治疗

作为传统的中医康复治疗手段，针灸能显著改善大脑血液循环，提高脑皮质神经细胞的兴奋性，促进昏迷患者意识恢复[10]。刘劼等[11]将100 例sTBI 昏迷患者进行对照治疗后发现，早期针灸治疗可以有效促进患者意识恢复，且远期效果较好。承军[12]指出针灸刺激可降低sTBI 迁延性昏迷患者的昏迷程度。许凯声等[13]还对sTBI 昏迷患者针刺促醒治疗的具体穴位选择进行了比较，发现以素髎为主穴位较以水沟为主穴更能缩短促sTBI 昏迷患者苏醒时间，促醒效果更明显。目前，针灸治疗在sTBI 患者中具有疗效好、操作简单、副作用小的优点，已成为临床sTBI 患者促醒治疗的常规手段。

4 感觉刺激治疗

临床研究发现，针对sTBI 昏迷患者的神经元存在功能丧失和组织结构不完整的问题，可采用感觉刺激治疗增强患者脑部生物电活动，从而使患者大脑皮质兴奋达到促醒作用[14]。听觉刺激操作简单，近年发现其对于意识障碍患者促醒具有一定效果，汪先兵等[15]对TBI 后持续VS 患者进行音乐辅助治疗后，意识及神经功能得到改善。戴敏超等[16]报道选择性音乐疗法能更好地发挥pDoC 患者的康复促醒作用。吕梅芬等[17]对TBI 昏迷患者予以听觉、触觉、视觉、嗅觉和味觉等多感觉联合刺激，发现多感觉联合刺激可以促进TBI昏迷患者恢复清醒，有利于神经功能的恢复，降低并发症的发生率。感觉刺激治疗因操作简单、疗效确切且并发症少，有望成为pDoC 患者促醒治疗的重要手段。

5 无创神经调控治疗

5.1 重复经颅磁刺激

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种新兴的无创治疗方法，近年来被广泛应用于pDoC 患者促醒治疗，具有较大潜力。其工作原理是通过磁信号无衰减地透过颅骨，由时变磁场诱发出感应电场，在皮层上产生感应电流，使细胞膜去极化达到兴奋大脑皮质的作用。有研究报道[18]rTMS 治疗后虽然MCS 患者意识改善明显，但VS患者的临床评估却无明显变化。夏小雨等[19]以左侧额叶背外侧区为刺激靶点，研究发现rTMS 治疗对TBI后MCS 患者有较为明确的促醒调控作用。朱希等[20]对30 例颅脑创伤后VS 患者对照研究后发现，经rTMS 治疗后VS 患者意识得到改善。此外不同的刺激靶点及调控参数可带来不同的刺激效果，提示调控参数及刺激靶点将是未来rTMS 研究关注的重点。

5.2 经颅直流电刺激

经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作为一种无创神经调控技术，可以通过恒定、低强度直流电作用于特定大脑皮质，以兴奋皮层神经元[21]。tDCS 广泛应用于治疗抑郁症、精神分裂症、帕金森病、癫痫等神经及精神疾病。近年来，国内外学者尝试将tDCS 应用在pDoC 患者的促醒治疗中，并发现tDCS 具有一定的促醒作用。Thibaut 等[22]对16 例pDoC 患者左侧背外侧前额叶皮层tDCS 治疗5 d 后，发现tDCS 可以改善部分MCS 患者的意识，这种意识改善至少维持1 个星期以上。Angelakis 等[23]以前额叶为刺激靶点，比较了tDCS 在不同意识障碍患者中的调控效果，发现tDCS 能改善MCS 患者的意识状态，但对VS 患者却没有明显改善。池林等[24]将38 例pDoC 患者进行随机对照研究后显示：tDCS 联合常规康复治疗可改善pDoC 患者的GCS 评分，对pDoC 患者能够起到很好的调控作用。然而，目前关于tDCS 治疗多见于pDoC 患者中的MCS 患者，对VS 患者的效果尚需进一步研究。此外，tDCS 治疗刺激的部位、时间、参数及疗程亦尚无统一标准，需要更多大样本的随机对照研究规范不同适应证的最佳tDCS 参数。

5.3 外周神经电刺激

外周神经电刺激包括正中神经电刺激（median nerve electrical stimulation，MNS）及经皮迷走神经刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation，TVNS）。MNS主要通过增加脑血流量从而增强脑电活动，进一步影响神经递质的分泌，提高觉醒及觉知水平。国内一些学者将MNS 应用于pDoC 患者促醒治疗后发现，MNS可作为TBI 后昏迷的一种有效促醒手段，同时还对比了左、右MNS 对持续VS 促醒治疗的效果，结果发现右MNS 较左MNS 具有更好的促醒效果[25-27]。人类体表具有迷走神经传入纤维分布的唯一区域是耳甲区，通过刺激外周神经可调节中枢神经系统的兴奋性，因此，可通过刺激迷走神经耳支改变相关脑区域的电活动，调节相应脑功能。经皮迷走神经刺激术可达到与常规迷走神经刺激术相近的刺激效果，且较常规迷走神经刺激术具有更好的无创性。2017 年，Yu 等[28]首次报道了1 例VS 患者接受4 周的TVNS 治疗后，意识水平提高到MCS，fMRI 显示其功能连接性明显增强，但目前尚无大样本研究显示其确切效果，因此，尚需进一步证据证明TVNS 的有效性。

5.4 低强度聚焦超声

聚焦超声（focused ultrasound，FUS）可 穿透颅骨并准确地到达脑深部，影响神经元的兴奋性。近年来FUS 因其良好的穿透性及定位性，在神经系统调控中的应用越来越广泛，已成为神经调控领域的研究热点。低强度聚焦超声（low intensity focused ultrasound，LIFU）可以在对神经元无损毁基础上，通过对神经元双层磷脂膜层的机械作用力改变膜电位，从而对神经元功能以及神经环路活性进行调控[29]。Su 等[30]使用LIFU 治疗TBI 导致的昏迷小鼠，发现LIFU 可增加脑源性神经营养因子的蛋白水平，抑制TBI 后细胞凋亡，进而改善脑功能。Monti 等[31]发现1 例MCS 患者接受中央丘脑的超声刺激后语言理解和行为相关功能得到明显改善。目前LIFU 应用于pDoC 患者的研究较少，但作为一项新兴的神经调控技术，LIFU 已被广泛应用于中枢神经系统疾病治疗中，其对于pDoC患者促醒作用值得进一步探索。

6 手术治疗

手术治疗因其有创性、费用高等特性，通常作为pDoC 患者常规治疗的补充手段。常见手术包括：①脑深部电刺激（Deep brain stimulation，DBS）：自DBS 用于治疗特发性震颤及帕金森病以来，其适应证已不断扩展。近年来DBS 基于意识的中央环路机制，通过刺激环路关键节点，调节TBI 的神经电活动，这一原理使得DBS 可能在pDoC 患者促醒治疗中起到积极作用。王耀伍等[32]对64 例MCS 患者进行随机对照研究，发现DBS 疗法能够有效改善MCS 患者的脑循环及脑代谢状态，改善患者意识，达到唤醒作用。杨艺等[33]通过回顾性研究指出DBS 治疗pDOC 患者效果较好，可作为治疗pDOC 的方案之一。②脊髓电刺激（spinal cord electrical stimulation，SCES）：SCES 广 泛应用于慢性顽固性疼痛、心血管及脑缺血等疾病。近年来研究发现SCES 对意识障碍患者具有促醒作用。其唤醒作用可能与增强脑干网状结构激活系统刺激、增加脑血流量等有关。夏小雨等[34]通过回顾性分析SCES 治疗的110 例颅脑创伤后pDOC 患者的临床资料得出：pDOC 患者的促醒治疗，SCES 是可行方案之一，特别是对于MCS 患者、因外伤造成的患者有较理想的疗效。董月青等[35]通过相关研究也进一步证实了高颈段SCES 是治疗重度意识障碍患者较为适合的方法。③其他有创神经调控技术如迷走神经刺激术、星状神经节刺激术及巴氯芬泵植入等也应用于意识障碍患者的促醒治疗中，仅见个案报道，疗效尚不明确。

7 总结与展望

综上所述，目前pDoC 患者促醒治疗方法中，针灸治疗、高压氧治疗及感觉刺激疗法等物理治疗法虽然没有统一的调控参数和治疗指南，但因其副作用小、治疗有效的特点成为促醒治疗常规手段；而药物对pDoC 患者促醒效果尚不明确，尚需要大样本的研究明确药物治疗对促醒的效果及其作用机制；有创神经调控手术虽然疗效确切，但创伤大、花费高，手术方法仍有进步的空间。值得欣喜的是，虽然无创神经调控技术治疗pDoC 患者起步晚，但其显示出的巨大潜力，已然成为pDoC 患者促醒研究的热点和主要方向。最后，笔者认为针对目前单一的pDoC 患者促醒研究物理疗法、药物疗法、手术疗法及无创神经调控方法，未来多个治疗方案的联合治疗也是促醒治疗的研究方向。