心室重构发病机制及中医药防治的研究概述

王浩，张振贤

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200080）

心室重构是指由于各种心脏疾病，如心肌梗死、扩张型心肌病、心肌炎、慢性缺血性心脏病等导致心能不全的发生、发展过程中，心室所发生的一系列结构与功能上的改变。大量研究表明，心室重构是导致心力衰竭（heart failure，HF）发生、发展的基本机制，并贯穿整个疾病的始终，当今世界HF 患者数已经高达3 770 万，其病死率也一直居高不下，患者五年生存率与恶性肿瘤、卒中相当［1］，因此研究心室重构的发病机制对于防治HF 的发生、发展具有重要意义。

1 心室重构机制的研究

目前对心室重构发生机制的研究主要从神经内分泌系统的激活（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）、炎症因子浸润、细胞凋亡与自噬、细胞外基质过度沉积、心肌胶原蛋白异常增生和信号通路异常等6 个方面展开。

1.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）是由肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶、血管紧张素（Angiotensin）、血管紧张素受体（Angiotensin receptors）以及醛固酮所组成的内分泌系统［2］。RAAS系统可以维持人体体液、电解质与动脉血压之间的平衡，从而起到保持血流动力稳定的作用［3］。研究发现射血分数下降的心力衰竭（HFrEF）患者体内的肾素水平与心室功能的恶化程度关系密切，说明RAAS 的激活在其发生过程中起重要作用［4］。由血管紧张素原转化而形成的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可以通过刺激AT-1 受体促使心肌细胞肥大［5］，有研究表明［6］，心肌梗死发生后，肿瘤坏死因子-α 通过上调AT-1 受体增强AngⅡ所介导的促进心肌纤维化的作用。AngⅡ还可以刺激心肌产生醛固酮［7］，相关细胞实验发现，醛固酮对大鼠成纤维细胞具有直接刺激作用，可使其胶原蛋白的合成增多［8］。HARADA 等［9］发现，醛固酮对ACE mRNA 具有上调作用，从而导致AngⅡ增多。以上研究表明，RAAS 系统在心室重构的发生、发展中起到关键性的作用，因此通过调控RAAS 系统可以起到改善心室重构的效果，从而起到治疗各类心脏疾病的作用。

1.2 炎症因子浸润

IL-1具有直接调节心肌细胞收缩的能力，研究表明IL-1 通过与细胞内钙离子通道相关的多种机制调节下游β-肾上腺素能受体的信号传导［10］。临床研究表明，HF 患者外周血中的IL-1β 和IL-1Ra的水平随病情的严重程度而增加［11］。PENG等［12］研究发现，野生型Balb/c（高循环IL-4）大鼠在连续注射8周AngⅡ后，与缺乏IL-4的Balb/c大鼠相比，表现出明显的左心室增大、心脏功能下降以及心肌纤维化，由此可以说明IL-4 与心肌纤维化之间存在一定的联系，IL-4 今后可以作为治疗心肌纤维化的新靶标。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种由巨噬细胞以及单核细胞产生的促炎细胞因子，在体内参与多种炎症以及免疫反应。李艳萍等［13］在对1 151 例CHF 患者血清中TNF-α、BNP以及细胞黏附因子-1水平检测后发现，研究组NYHA心功能分级为Ⅳ级患者血清TNF-α、BNP、ICAM-1水平均高于Ⅱ级和Ⅲ级，且Ⅲ级患者均高于Ⅱ级，由此推断TNF-α、BNP、ICAM-1 升高是导致心室重构发生、发展的主要原因之一。由上述研究可以看出，炎症因子可以作为治疗心室重构的新靶标。

1.3 细胞自噬与凋亡

心室重构与心肌细胞的自噬与凋亡有着密切的联系。自噬对于维持细胞稳态具有重要作用，缺氧、氧化应激、病原体感染、内质网自噬等刺激均可导致自噬的发生［14］。目前自噬在心室重构的过程中的作用尚不明确，有研究表明小檗碱通过抑制mTOR 活性及其上游p38和细胞外信号调节激酶（ERK1/2）丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路，从而加强心肌细胞的自噬作用，进而达到减轻心肌肥大大鼠的左室重构以及心肌细胞的凋亡的作用［15］。Beclin 1 是早期自噬体形成所需要的重要蛋白质，ZHU 等［16］经实验研究后发现，Beclin 1的过度表达可引起细胞自噬的增强，并且会加剧心室重构的程度，因此干预心肌细胞自噬途径可能成为治疗心室重构的新靶点。细胞凋亡是为了维持内环境的稳定，由基因调控的细胞有序死亡的过程，WANG 等［17］发现micro RNA（miR-499）可以通过抑制钙调神经磷酸酶介导的动力蛋白相关蛋白1（Drp1）的去磷酸化，从而减少线粒体中Drp1的积累和Drp1介导的线粒体裂变程序的激活，从而起到抑制心肌细胞凋亡的作用。孙瑞敏等［18］通过观察不同周龄的自发性高血压（SHR）大鼠心室重构和心肌细胞凋亡情况后发现，SHR 大鼠心肌中p53、Bax 的蛋白水平升高，而Blc-2 的蛋白水平降低，且这三种蛋白的表达情况与大鼠年龄密切相关，故认为p53-Blc-2/Bax凋亡信号通路与心室重构的发生有着密切联系。因此，抑制心肌细胞的异常凋亡可能是心室重构治疗的新的研究方向之一。

1.4 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）是锌依赖性内肽酶家族，参与细胞外基质（ECM）中各种蛋白质的降解［19］。闫红等［20］通过观察温阳振衰方对慢性心衰大鼠干预效果，发现温阳振衰方能够改善大鼠心功能，并且可以降低MMP-2、MMP-9的含量，从而改善心脏细胞外基质的环境，减缓心肌纤维化的过程，进而延缓心室重构。许晓乐等［21］采用注射ISO 诱导小鼠心室重构模型，结果模型组与正常组相比，其MMP-2、MMP-9 mRNA 的表达与酶活性显著增加，但MMPs 抑制物TIMP-1、TIMP-2 的表达并未增加，由此可以说明MMP-2、MMP-9参与了心室重构这一过程。朱小芳等［22］经过临床研究后发现，扩张型心肌病CHF患者血清中MMP-1的水平与其心室重构严重程度呈正相关。

1.5 胶原蛋白异常增生

心肌组织是由实质细胞与间质共同构成，而胶原蛋白（Collagen）则是间质的主要成分，其中Ⅰ型胶原占85%左右，Ⅲ型胶原占11%左右。Ⅰ型胶原的伸展、回缩性较低，Ⅲ型胶原其伸展、回缩性较高，Ⅰ型、Ⅲ型两种胶原之间的比值对于维持心肌组织正常的结构、功能有着重要意义。章忱等［23］通过皮下注射ISO 建立大鼠心室重构模型，经研究后发现，与正常组相比模型组大鼠心肌Ⅰ型、Ⅲ型两种胶原的面积构成比显著增加，且两者之间比例明显升高。研究表明［24］通过腹主动脉缩窄手术造成心肌肥厚的大鼠与正常组大鼠相比，其CollagenⅠ蛋白表达明显增多，而Collagen Ⅲ的表达无统计学意义，故说明心肌间质的增生与CollagenⅠ的表达增多有关。由此可见，心肌胶原蛋白之间比例的失衡与异常增生均是导致心室重构发生的重要因素。

1.6 信号通路异常

目前研究表明，心室重构的发生发展与细胞信号通路的异常密切相关，研究较多的有PI3K/Akt 信号通路、NF-κB信号通路以及MAPK信号通路。细胞信号通路的异常会通过促进炎症因子的释放、加速心肌细胞的凋亡等多种途径导致心室重构的发生。

1.6.1 PI3K/Akt信号通路

PI3K 以及其下游靶标蛋白激酶B（Akt）共同参与调节细胞活化、凋亡以及炎症反应，有关研究表明PI3K/Akt 的激活在预防缺血再灌注损伤（I/R）的中起着至关重要的作用［25-26］。当Akt在PI3K的作用下被磷酸化后，其可以进一步调节GSK-3、mTOR 等下游靶标来促进心肌肥大［27］。余娅等［28］采用手术方法建立大鼠心肌梗死模型，造模2 周后发现，与假手术组相比，模型组大鼠心肌中PI3K、p-Akt 的蛋白表达明显降低、Caspase-3 蛋白表达增多，促凋亡蛋白Caspase-3会加剧心肌细胞的凋亡，进而引起心室重构，由此推断PI3K/Akt 信号通路与心室重构的发生相关。LIU 等［29］研究发现，在敲除LINC00961 基因后，H9c2 心肌细胞在缺氧条件下的损伤程度有所减轻，这与激活PI3K/AKT/GSK3β 途径密切相关，该途径激活后会产生抗心肌细胞凋亡的作用。杨明等［30］也证实了PI3K/Akt 信号通路可以通过抑制心肌细胞凋亡的方式改善心室重构。综上所述，PI3K/Akt 信号通路与心室重构的发生有着密切的联系。

1.6.2 NF-κB信号通路

核因子-κB（NF-κB）是细胞内重要的核转录因子，其参与机体内的炎症反应、氧化应激反应，细胞凋亡的基因调控。PURCELL等［31］的研究证明，原代大鼠心肌肥大与纤维化和NF-κB的过度表达有关。DAI等［32］研究发现，诱导型IκB 激酶（IKKi）的缺乏可使NF-κB 过度表达，进一步加重心室重构。施慧等［33］通过冠脉结扎法制备大鼠心梗后心室重构模型，并使用苓桂术甘汤进行干预治疗4 周后发现，与模型组相比，治疗组大鼠心肌组织内NF-κBp65、p-IκBα 蛋白表达明显减少，血清中TNF-α、IL-6 等炎性因子含量降低，说明苓桂术甘汤可以通过抑制NF-κBp65、p-IκBα 蛋白的表达，减少炎性因子的释放，从而改善心室重构。

1.6.3 MAPK信号通路

丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）是丝氨酸-苏氨酸激酶，介导细胞内信号的传导，并与细胞的增殖、分化、凋亡有关。MAPK亚家族包括ERK1/2，c-Jun NH2末端激酶（JNK），p38 激酶和大MAPK（BMK 或ERK5），其中ERK1/2 主要响应生长因子的刺激，而JNK 和p38响应应激［34］。研究表明压力超负荷后，心脏特异性Erk1-/-小鼠和Erk2+/-小鼠未能显示出心肌肥大的明显减少，但表现出应激诱导的细胞凋亡和HF，提示ERK1/2 独立信号在肥大的发病机制中也起着重要作用［35］。孟慧等［36］发现，保元汤可以抑制AngⅡ诱导的心肌细胞中AT1 以及其下游p38 MAPK 的激活，同时下调TGF-β 以及Smad3 蛋白的表达，可见，保元汤能有效抑制MI后大鼠缺血区域的纤维化程度，减缓心力衰竭的进程，其机制与保元汤调控AT1/p38 MAPK/TGF-β途径相关。

2 中医药防治

2.1 中药单体

魏英等［37］使用人参总皂苷对心肌梗死模型大鼠进行干预后发现，治疗组大鼠心脏超声、血流动力学各项指标均优于模型组，且瘢痕形成明显减轻，说明人参总皂苷可以减轻心梗后大鼠的心室重构。张兰等［38］在对黄芪三萜皂苷（AST）的研究中发现，AST可以改善由柯萨奇B3 病毒诱导引起的心肌纤维化，该作用与抑制TGF-β1/Smad2、p38 MAPK 信号通路的活化相关。黄华等［39］发现，钩藤碱具有降低自发性高血压大鼠血压、下调心肌组织中TGF-β1 与Smad3 蛋白的表达，从而起到改善SHR 大鼠心肌纤维化的作用。ZHANG 等［40］发现，藤黄苷通过介导PI3K/Akt/mTOR 自噬信号转导通路发挥改善心脏结构、减轻心室重构的作用。ZHENG等［41］发现，人参皂苷Rb1通过TGF-β1/Smad，ERK 和Akt 信号通路恢复心脏/线粒体功能，增加葡萄糖摄取，进而改善心室重构。ZHANG 等［42］发现玄参有效提取物（ACRS）可使SHR 大鼠血压、心脏质量指数（HWI）、血清AngⅡ、去甲肾上腺素、TNF-α 显著降低，并且抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原的沉积，这些作用与抑制ERK1/2、JNK、p38 MAPK 信号通路的激活相关。从这些中药单体的作用机制来看，其共同点是通过对炎症因子相关的信号通路进行特异性的调控，使炎症因子的释放减少，从而达到改善心室重构的目的。

2.2 中药复方

中药复方较中药单体能够更为全面地改善心梗后心室重构的情况，在临床应用中，中药复方的使用遵循着辨证论治的原则，通过多种药物的协同作用，最终达到改善心室重构、保护患者心脏功能的目的。近年来诸多动物实验证明，中药复方虽然成分各不相同，但都可以通过调控炎症相关的信号通路、改善细胞外基质过度沉积等方式改善心梗后的心室重构程度，并且有着增强心脏功能的作用。

LIU 等［43］使用四逆汤对心肌梗死模型小鼠进行干预，治疗4 周后发现，与模型组相比，治疗组小鼠心肌梗死面积、收缩期心室直径、均明显减少，射血分数明显增加，病理染色提示心肌胶原显著缩小，小鼠心肌组织中TLR-2、TLR-4、TGF-β 的表达水平均有所降低，说明四逆汤具有改善心梗后心室重构以及增强心功能的作用。DU 等［44］在探究加味玉女煎对心梗大鼠心室重构干预作用的过程中发现，使用加味玉女煎进行治疗后，心梗大鼠血清中AngⅡ、内皮素（ET）-1、TNF-α 含量显著降低，心肌组织中TGF-β mRNA、TNF-α mRNA水平均低于模型组，由此可以说明加味玉女煎对心梗后心室重构具有治疗以及保护作用。研究［45］表明，参桂保心方可以降低心力衰竭大鼠心胸比率、血清BNP 水平，并且可以减少基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达以及MMP-2/ TIMP-2 的比值，从而起到抑制心室重构的作用。苏学旭等［46］经研究证实，芪蛭三七汤可以通过抑制PERK-eIF2α 信号通路达到减少内质网应激凋亡，从而起到改善心室重构的效果。

2.3 中成药

中成药与中药单体以及中药复方比较起来，具有服用简单、易于普及等优点，在治疗和预防心室重构方面有重要意义。

孙鑫等［47］探究葶苈养心胶囊对慢性心衰大鼠心室重构的影响，使用药物干预6 周后发现，与模型组相比治疗组大鼠心室指数、血清AngⅡ浓度、心肌中CaN 蛋白表达均有所下降，说明葶苈养心胶囊通过对RAS 介导的CaN 信号通路的抑制，从而起到改善心力衰竭心室重构的进程。DENG 等［48］使用冠心丹参制剂（由丹参、三七、大黄构成）对心室重构大鼠进行治疗后发现，冠心丹参制剂可以调控PI3K/Akt 信号通路上调雌激素受体β（ERβ），ERβ 的激活对心室重构具有改善作用。杨波等［49］表明麝香保心丸可以通过降低血清与梗死组织中TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子的水平，一定程度上抑制炎症反应的发生，对心室重构起到抑制作用。MA 等［50］研究表明，心复力口服液具有抑制TGF-β/Samd 通路以起到减少心肌纤维化、改善心室重构的效果。以上的中成药作用机制虽然各有不同，但有相近之处，主要是通过调控机体内炎症因子的释放，通过抑制炎症反应的发生，从而起到改善心室重构的效果。

3 总结与展望

心室重构是一个复杂的过程，近年来随着对其发病机制研究的不断深入，已证实心室重构的发生、发展与炎症、纤维化、细胞功能障碍息息相关。目前来看，西药在抑制各类心脏疾病引起的心室重构方面有着一定的疗效，但仍存在着一些不良反应，而近年来越来越多的实验研究证实中药在改善心室重构方面有着较好的效果。目前来看，心室重构的发病机制仍需进一步的研究，找到更为有效的抑制心室重构的方法，这对降低心力衰竭发病率、改善HF 患者预后有十分重要的意义。