子宫内膜息肉发病机制的研究进展

徐 靖 孙苗苗 张晓童 于 敏 南芳芳

滨州医学院附属医院妇科，山东滨州 256600

子宫内膜息肉（endometrial polyps，EPs）被认为是子宫内膜间质和腺体的局部性增生，在子宫内膜表面形成无柄或有蒂的突起。EPs影响全世界7.80%～34.9%的妇女，总体流行率似乎随着生育年龄的增长而增加[1]。虽然绝大多数EPs是无症状的，通过偶然的盆腔超声诊断，可导致异常子宫出血、不孕和盆腔疼痛等症状。众所周知，大多数EPs是良性的，但也有一定的恶变率，在2.73%～3.57%[1]，且绝经后妇女的恶变率更高。随着宫腔镜技术的成熟，宫腔镜下息肉切除术被推荐为最佳的治疗方法，但术后复发率较高。现就EPs发病机制的最新研究进展予以综述，旨在对其预防、临床治疗、防止复发、降低恶变等方面提供更好的指导。

1 EPs的病因及发病机制

1.1 遗传因素

既往细胞遗传学研究表明，EPs的发生可能与染色体异常有关，是基质细胞中染色体重排的结果。近期Ding等[2]发现，苗勒氏管衍生器官的息肉可能带有一些表观遗传标记，使其很容易重新编程到最早的发育阶段。随着下一代测序分析取得突破进展，Takeda等[3]发现，未经治疗的EPs中致病性RAS突变的频率高达45.7%，证明RAS突变可能在多发性EPs的形成中起重要作用。

1.2 雌孕激素受体失调

许多研究学者认为，EPs与雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）的异常表达有关。EPs的形成可能与雌激素表达过高导致子宫内膜过度增生有关，而低孕激素状态不能起到对抗作用致子宫内膜不能转向分泌期，故引发EPs。Peng等[4]对绝经前妇女研究发现，与正常子宫内膜组织相比，EPs腺体中ER的表达较高，而PR的表达较低。Peres等[5]发现，EPs中ER和PR的表达均高于正常子宫内膜。Wang等[6]对绝经前患者进行宫腔镜检查后再放置左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗，发现子宫内膜变薄，极大地降低了术后EPs复发的可能性。因为子宫内膜局部孕激素浓度较高，孕激素诱导子宫内膜上皮萎缩、蜕膜化和血管变化，使子宫内膜对卵巢类固醇激素失去反应。

细胞色素芳香化酶P450是催化雄激素转化为雌激素的限速酶，类固醇生成因子1是孤儿核受体家族成员，在类固醇激素的生成中发挥着关键作用。Su等[7]发现，EPs中细胞色素芳香化酶P450、类固醇生成因子1的表达明显高于邻近的子宫内膜，证明在EPs的形成中可能起重要作用。

1.3 细胞增殖与凋亡失衡

在月经周期中，有丝分裂活性和凋亡之间的平衡似乎在EPs发生发展的调控方面起一定作用。B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）是细胞凋亡的抑制剂，而Ki-67是细胞增殖和有丝分裂活性的细胞标志物。Banas等[8]表明，EPs中Bcl-2的表达显著高于正常子宫内膜。Peres等[5]发现，与正常子宫内膜相比，EPs中Ki-67的表达显著升高。Adomaitienė等[9]发现，绝经后EPs的Ki-67表达高于萎缩性子宫内膜，但显著低于绝经前良性EPs。

DNA断裂因子40是细胞凋亡的关键执行因子，DNA断裂因子45充当其抑制剂和伴侣蛋白。Banas等[8]发现，与正常子宫内膜相比，EPs的腺体层中DNA断裂因子40、45的表达均较高，推测它们的过度表达可能在EPs的发病机制中起重要作用。

在调节上皮增殖和分化中起重要作用的蛋白之一是p63，它也是女性生殖道基底细胞和储备细胞的标志物。Nogueira等[10]发现，绝经后妇女EPs显示了强p63表达，并且邻近的子宫内膜几乎总是p63阴性。Su等[7]研究也指出，EPs中p63的表达高于邻近的子宫内膜和正常子宫内膜，推测p63可能与EPs的形成有关。p16是一种直接参与细胞周期的调节、抑制细胞增殖及分裂的基因。Stewart等[11]发现，基质p16染色见于所有EPs，提出基质p16免疫反应性是EPs的特征但非特异性，因为正常子宫内膜可能存在局灶性染色，这可能反应了EPs形成的发病机制。Gokmen等[12]观察到凋亡抑制蛋白Survivin在他莫昔芬（tamoxife-n，TAM）暴露的EPs中低表达，而在其他息肉样子宫内膜中高表达，说明TAM对细胞凋亡有直接作用的可能性。

1.4 细胞因子表达异常

Xuebing等[13]发现，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和 转 化 生 长 因子-β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）在EPs中的表达均显著高于邻近的正常子宫内膜组织。VEGF诱导血管生成，与壁厚的血管有关；TGF-β1与纤维化组织有关，是细胞外基质成分产生和沉积的最有效调节剂，两者都是EPs的特征。然而，Zhu等[14]近期研究发现，EPs切除术后复发的女性表现出较低的TGF-β1水平。因此，目前对于TGF-β1在EPs中的表达情况日后仍需进一步研究。

胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是一种促进细胞增殖和抑制细胞凋亡的肽生长因子，胰岛素样生长因子结合蛋白-1（insulinlike growth factor binding protein 1，IGFBP-1）是具有IGF-1高亲和力结合的蛋白，且具有调控细胞增殖分化的作用。Elbehery等[15]发现，分泌中期IGFBP-1水平降低与EPs的存在有关，而EPs切除术后患者IGFBP-1显著升高，这种逆转可能解释了EPs存在时子宫内膜容受性受损的病理生理机制。IGF-1的生物利用度由IGFBP-3调节。Doria等[16]发现，IGF-1和IGFBP-3水平的不平衡可能是EPs发生的触发因素，并且强调了多态性在EPs发生中的重要性，IGF-1 CA（n）多态性的某些基因型具有EPs的风险比，而IGFBP-3 rs2854746多态性的部分基因型对EPs的风险具有负作用。

Rackow等[17]发现，EPs患者的子宫内膜容受性分子标志物同源框基因A10和同源框基因A11的mRNA水平显著降低，可能影响受精卵着床降低妊娠率。

1.5 免疫、炎症刺激

EPs的形成可能是子宫内膜局部慢性炎症的结果。环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是一种在肥大细胞中参与前列腺素合成的限速酶，在EPs中的含量也明显高于正常子宫内膜[18]。Pereira等[19]研究也同样证明，并且指出其在绝经后EPs和恶变患者的水平甚至更高，但COX-2和EPs形成之间的因果关系尚未达成共识。然而，Kasap等[20]发现，COX-2的表达可能与EPs的形成无关。因此，COX-2与EPs之间的关系仍待研究。

核因子（nuclear factor，NF）-κB是参与子宫内膜病理的转录因子，在许多细胞类型中都是促炎症、促有丝分裂和抗凋亡因子。Bozkurt等[21]发现，宫腔镜下EPs切除术后核因子NF-κB的活性显著降低。Guo等[22]报道了EPs与慢性子宫内膜炎相关。

免疫系统的失调可能参与了EPs的形成。与非EPs的绝经前妇女相比，EPs患者的Th17反应上调和单核细胞促炎细胞因子的分泌增加，包括γ干扰素、肿瘤坏死因子、白介素（inter-leukin，IL）-17、IL-6和IL-23等，且循环CD4+T细胞中的维甲酸相关孤儿核受体C表达明显升高，这表明了CD4+T细胞失衡与EPs的发生发展有关[14，23]。

1.6 蛋白酶的表达异常

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是依赖锌的内肽酶，其表达受雌激素水平的影响，具有促进细胞增殖和血管生成的作用，在肿瘤侵袭和转移中起到主要作用。Erdemoglu等[18]证明，MMP-2和MMP-9在绝经前和绝经后的EPs中均有表达，并且它们的表达可能随着激素状态而变化。Grzechocinska等[24]发现，MMP-2在EPs患者中高表达。然而，Peres等[5]发现，在EPs中未观察到MMP-2或MMP-9的表达。所以，需要进一步研究以阐明MMP-2和MMP-9在子宫内膜增生的发病机制中的作用。

I型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶是一种新型锌离子依赖性蛋白酶家族，其蛋白水解底物与女性生殖功能有关。Tokmak等[25]发现，与非EPs相比，EPs患者I型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶-9水平较低，推测其活性降低可能通过组织细胞外基质降解或增加血管生成导致EPs的形成。

1.7 他莫昔芬的使用

EPs形成的危险因素包括内源性雌激素和外源性雌激素的增加。Lee等[26]发现，接受TAM治疗的绝经前妇女EPs的患病率为40.7%。TAM对乳腺组织具有抗癌作用，但对子宫内膜具有激动作用，并与增加子宫内膜异常发生率有关，包括息肉形成、增生、异型性和恶性肿瘤。

1.8 氧化应激

工业化、城市化和空气污染加剧导致重金属暴露增加。在人体中具有结合并激活ER的无机重金属离子被称为“金属雌激素”。Yılmaz等[27]表明，EPs患者血清中金属雌激素水平较低，低血清锌水平导致铜/锌比值升高，高铜/锌比值作为氧化应激的生物标志物，提示氧化应激在EPs的发病机制中发挥作用。然而，它们之间的因果关系还有待确定。

1.9 子宫微生物群

健康女性和EPs患者的子宫内拥有丰富而独特的微生物群。Fang等[28]发现，与健康女性相比，EPs患者的子宫微生物组存在显著差异，表明在EPs患者中发现了子宫内菌群的改变。提示EPs可能会影响子宫内微生物组的组成，或者子宫内微生物组的变化可能是EPs的病因之一，这个潜在的关键问题在很大程度上尚待探索。

2 小结

多数EPs是良性的，可发生在任何年龄段，但有一定恶变的风险。EPs的发生发展与遗传因素、雌孕激素受体失调、细胞增殖与凋亡失衡、细胞因子表达异常、免疫炎症刺激、某些蛋白酶的表达异常、他莫昔芬的使用、氧化应激及子宫微生物群等因素有关。随着分子机制的深入研究，希望使其更加明确，同时应加大EPs恶变危险因素的研究，以期对降低EPs的恶变率提供理论指导。异常子宫出血、盆腔疼痛、不孕等症状对众多女性的日常生活造成困扰，并且宫腔镜下子宫内膜息肉电切术后息肉易复发的特点对女性的生活造成了二次困扰。为提高广大女性的生活质量，EPs发病机制的研究将更好的指导其临床诊疗，预防其发生发展，而且EPs切除术后如何预防复发也将成为未来研究的重点。