右美托咪定神经保护作用机制的研究进展

陈艳艳，庄国栋，高 明

(吉林大学中日联谊医院 麻醉科，吉林 长春130033)

右美托咪定(Dex)是相对选择性α2肾上腺素能受体激动剂，消除半衰期约为2小时[1]。具备镇静镇痛、维持循环稳定、改善术后认知功能、无明显呼吸抑制等优势。在临床上，它作为一种安全有效的麻醉辅助药被广泛应用。近年来，越来越多的学者关注到Dex对神经系统具有保护作用。Sato等人发现Dex可明显改善大鼠缺血损伤区域的神经功能，缺血海马CA1区神经元的存活率增加，Dex联合低温治疗可增强上述作用[2]。另外有研究者发现在大鼠脑缺血-再灌注损伤模型中应用Dex后，脑梗死面积和神经元死亡数量减少，脑水肿程度减轻，神经功能也发生了改善[3]。以上证据都表明Dex具有神经保护作用，现对其目前已知的保护机制进行阐述。

1 抗炎作用

Dex的神经保护作用可能与抑制炎症反应有关。跨膜蛋白家族中Toll样受体(TLRs)在调节炎症级联反应中起到重要作用。其中TLR4在LPS信号通路识别转导中占有不可或缺的位置，LPS与TLR4结合后，不但可以激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族，还可以激活核因子-κB(NF-κB)，NF-κB可以促进炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1(IL-1)的表达，从而引起一系列的炎症反应。有研究发现Dex可以作用于TLR4/MyD88/MAPK/NF-κB通路使炎症细胞因子TNF-α和IL-1的水平降低[4]。Wang等人的研究发现Dex可以降低脑缺血后脑水肿程度和减轻海马神经元的损伤，其机制可能是通过抑制NF-κB的信号传导来减轻与脑缺血再灌注损伤相关的炎症反应[5]。此外，Kim等人也发现Dex可以通过抑制TLR4/NF-κB通路，使炎症因子水平下降，减轻脑缺血再灌注损伤[6]。这一系列的研究表明Dex可能通过各种信号通路来抑制炎症反应，从而对神经起到保护作用。

2 抑制神经细胞凋亡

凋亡是由多基因严格控制的一种细胞死亡形式，参与凋亡过程的重要因子主要包括Caspases家族和Bcl家族，其中Bcl-2的作用是阻止细胞凋亡的发生。有研究表明应用Dex后，脊髓对缺血的耐受性增加，其机制可能是脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)与TrkB结合后激活PI3K / Akt和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)，CREB的活化又反过来使BDNF和Bcl-2的含量增加，BDNF也具有抗凋亡促进神经细胞存活的作用，两者含量的增加最终使缺血后神经元凋亡减少[7-8]。此外，Dex也可增加血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达，VEGF可调节PI3K/Akt信号传导，以抑制Caspase-3的活性并调节电压门控离子通道，从而减少局部缺血引起的神经元死亡[7,8]。Kuang等人还发现，氯胺酮诱导后的大鼠海马CA1区神经元凋亡增加，大脑学习与记忆功能下降，而给予Dex后可减轻这种变化[9]。因此，抑制凋亡过程的发生对神经保护有重要的作用。

3 抗兴奋性神经毒性

缺血缺氧、创伤等因素可导致谷氨酸等兴奋性氨基酸(EAA)含量增加，导致大量Ca2+内流、耗竭ATP并且可激活蛋白酶破坏细胞结构，最终使神经元死亡。研究者发现新生大鼠经过异氟烷处理后兴奋性氨基酸转运蛋白1(EAAT1)及N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的亚基NR2A的水平升高，NR2B的水平降低，应用Dex后上述指标发生改变，谷氨酸释放量减少，使异氟烷对新生大鼠神经细胞产生的损伤减轻[10]。另外有研究表明，在脑缺血缺氧的情况下，Dex可以通过抑制细胞膜钙离子通道活性来减少谷氨酸的释放，另一方面，可以通过ERK途径使星形胶质细胞中BDNF的含量增加以减轻谷氨酸的神经毒性[11]。Peng等人发现在大鼠大脑中动脉闭塞(MACO)模型中，应用Dex后可使脑梗死面积减少并且使神经功能改善，其机制可能是通过作用于α2受体，激活PI3K / Akt通路，使谷氨酸转运蛋白1(GLT-1)的表达增加，最终使脑组织中谷氨酸的含量减少，减轻对神经系统的兴奋性毒性[12,13]。

4 抑制神经递质的释放

在中枢神经系统中，神经递质是充当“信使”的一种特定化学物质[14]。 它从突触前细胞膜释放后与相突触后细胞膜特异性受体结合后，可产生兴奋性或抑制性突触后电位[14-15]。因此，神经递质的释放与神经兴奋性的产生直接相关。先前的研究表明，儿茶酚胺(如去甲肾上腺素)的释放与缺氧性脑损伤密切相关[15]。在缺血缺氧期间，儿茶酚胺使神经元的代谢增加，并使损伤区域的血流减少导致氧供需失衡，增加神经元对谷氨酸的敏感性，以上都可以导致中枢系统的进一步损伤[16]。研究表明Dex可通过作用于α2-R使交感神经末梢中去甲肾上腺素的释放减少，降低交感活性，维持脑供需平衡，使脑缺血损伤减轻[17]。还发现它可以直接作用于单胺能神经元中的α2受体和大脑中的树突以抑制儿茶酚胺的分泌[18]。以上研究得出结论Dex可以通过抑制神经递质的释放来减轻神经元的损害，改善缺血损伤和代谢异常。

5 Dex在胶质细胞中的作用

胶质细胞(神经胶质细胞的简称)是神经系统中一类重要的细胞类型。它们具有支持营养和保护神经元的作用，同时有形成髓鞘和修复的功能[19-20]。星形胶质细胞是胶质细胞中最大的一种，其中一个作用是吸收血液中的营养并为神经元提供营养支持并清除神经元代谢物[21]。中枢神经系统损伤后，星形胶质细胞进行增生，胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达也随之增加，因此GFAP水平的升高可作为神经系统损伤的一种标志。有研究表明脑缺血再灌注可引起星形胶质细胞过度激活， GFAP 水平增高，炎性因子TNF-α等的过度表达，Dex可以减轻这种反应从而起到神经保护的作用[22-23]。

小胶质细胞作为另外一种胶质细胞，是免疫系统的重要组成部分，可保护神经系统免受损伤和感染。M1表型是活化小胶质细胞的其中一种类型，可以促进炎症因子的释放来加重组织损伤并阻碍中枢神经系统修复，活化小胶质细胞的另外一种类型是M2表型，能增加抗炎因子的含量进而减轻损伤、促进功能恢复，研究表明Dex通过抑制ERK1/2的磷酸化增加小胶质细胞M2极化，从而发挥抗炎作用[24]。总之，Dex作用于胶质细胞后可以通过不同途径最终减少炎症因子的释放来发挥神经保护作用。

6 抗氧化作用

脑具有耗氧量高、脂质含量丰富、抗氧化能力弱等特点，因此大脑比其他器官更容易被氧自由基损伤，造成神经元死亡[25-26]。脑组织缺血缺氧后可导致活性氧的增加，进而对核酸和蛋白质等细胞大分子造成氧化损伤，最终诱导细胞凋亡[27-28]。研究发现，大鼠幼崽接受高浓度氧气处理后，氧化应激指标谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比率(GSH/GSSG)降低，MDA及IL-1β水平升高，Dex处理后，所有参数水平都调节至常氧水平[29]。有研究者已观察到给予Dex后，可减轻或消除由氧化反应引起的有害反应[30-31]。因此围术期各种原因都会引起氧自由基过度激活，从而导致神经系统的损伤，而Dex的使用为减轻这种损伤提供一种新的临床思路。

7 抑制自噬

自噬(Autophagy)在真核生物中主要起到清除受损或老化蛋白质的作用，在各种应激下维持细胞存活，恢复细胞稳态[32]。微管相关蛋白轻链 3 (LC3)和 Beclin-1作为两个重要的自噬相关分子指标被广泛用于研究自噬的发生发展。zhu等人发现Dex处理后，Beclin-1,Caspase-3,和LC3II/I的表达水平下降，表明Dex可以通过抑制自噬相关基因来降低大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤中的自噬水平，从而起到神经保护的作用[33]。研究发现七氟烷麻醉后的海马区域内LC3-II/LC3-I比率和Beclin-1水平升高，Dex处理后减轻这种变化，说明Dex可以通过抑制自噬起到神经保护的作用[34]。在氧-葡萄糖剥夺(OGD)模型中，应用Dex后降低LC3和Beclin 1水平，诱导Bcl-1和p62的表达，同时，促进体内和体外低氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达，说明在再灌注开始时进行Dex处理后HIF-1α水平增加，神经元自噬程度被抑制，最终使大鼠脑损伤程度减轻[35]。

8 小结

综上所述，Dex产生神经保护的机制包括抗炎，抑制神经细胞凋亡，抗兴奋性毒性，抑制儿茶酚胺的释放，抗氧化，抑制自噬，作用于胶质细胞。但目前，对于Dex的神经保护作用大部分集中于动物实验，为了将其更好的运用到临床，其具体的神经保护机制还需要后续的研究试验进行进一步的探索。另外，Dex产生神经保护作用的负荷剂量、维持剂量及用药时机还不确定，因此探究其用药时机、剂量方法是也今后努力的方向。