芳香温通理论在冠状动脉微血管疾病中的应用探析

苏美怡，刘春萍，李雪文，王 磊

冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和(或)功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征[1]。虽然只是直径<500 μm的微血管病变，但冠状动脉微血管占整个冠状血管数量的95%，故因其引起的心肌缺血，仍然严重影响冠心病病人的预后。临床研究显示，在具有心肌缺血症状但冠状动脉造影显示非阻塞性病变的病人中，CMVD的发生率为45%～60%[1]；男性发病率为51%，女性发病率为54%[2]，可见CMVD在临床上具有较高的发病率。一项纳入11 223例冠状动脉造影病人的临床研究显示，冠状动脉造影显示正常和非阻塞性冠状动脉病变病人的主要心血管事件和全因死亡率高于对照人群[3]，推测CMVD可能是导致这些病人发生不良心血管事件的重要原因。

1 CMVD的诊断及治疗难点

与心外膜冠状动脉狭窄引起的弥漫性缺血、局部收缩功能障碍不同，CMVD 所致的心肌缺血仅局限于心内膜下区域点片状缺血，因此，不易检测到收缩功能异常[4]。CMVD的发生主要与冠状动脉微血管的结构及功能异常有关，冠状动脉微循环结构异常包括微血管管腔阻塞、微血管壁浸润、微血管重构、微血管稀疏和微血管周围纤维化。平滑肌细胞肥大和胶原沉积增加所致的中膜肥厚通常与内膜增厚有关，导致微小动脉管腔面积缩小，常见于高血压病和肥厚型心肌病[5]；冠状动脉微循环功能异常包括内皮功能障碍、自主神经功能障碍以及平滑肌细胞功能障碍[6]。微血管功能异常主要包括血管内皮受损或血管活性物质释放异常，从而引起冠状动脉前小动脉或者小动脉扩张受损或收缩增加。另有研究显示，慢性炎症也是CMVD的危险因素之一，慢性炎症最终也会导致微血管功能异常，主要表现为冠状动脉血流储备(coronaryflow reserve，CFR)降低和微血管收缩[7]。

由于冠状动脉微血管的结构和功能不同于心外膜下冠状动脉，治疗冠心病的传统有效药物并不能直用于CMVD。硝酸酯类药物具有扩张冠状动脉作用，但因微小血管内缺乏催化其生成一氧化氮所必需的酶，故它对冠状动脉微血管的影响是相当有限的[8]。有研究报道微血管性心绞痛病人舌下含服硝酸甘油，其血管扩张效果与给药后在运动试验中达到缺血阈值的时间相关，提示短效硝酸酯类药物对于那些对血管扩张效应敏感的部分病人可能有益[9]。《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》[1]推荐β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、阿司匹林和他汀类药物作为CMVD的一线治疗药物，且根据不同类型的CMVD也给予针对性的治疗措施，但这些推荐药物相关研究的观察终点均基于冠状动脉微血管功能的评价而非心血管事件，因此，这些药物能否改善CMVD病人的长期预后尚无结论，CMVD的临床诊断和治疗仍面临着较大的“瓶颈”。

2 中医学对CMVD的认识

古代文献并无“冠状动脉微血管疾病”之说，但根据CMVD的症状，亦可归为“胸痹”“心痛”的范畴。《灵枢·脉度》言：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙络”，指出经脉是主干，络脉是由经脉支横分出，并再进一步网络状分布，逐层细分至孙络；而冠状动脉微循环是由直径<150 μm的微动脉、毛细血管和微静脉构成的微循环系统，与中医学的络脉十分相似。因此，CMVD病位在心络，其病机为气血津液代谢失衡导致的心络受损。国医大师陈可冀院士对于“胸痹”的治疗积累了丰富的经验，在其学术思想体系中，倡导辨证论治与专病专方相结合；重视气血相关理论，倡导气血辨证与八纲辨证互参；善用活血化瘀，兼容其他治法；明确提出“三通”(活血化瘀、芳香温通、通阳宣痹)和“两补”(补益气血、补益脾肾) 治疗冠心病心绞痛的临证思想，尤其推崇芳香温通法治疗CMVD[10]。中医药治疗CMVD具有重要的优势，可以弥补单纯西药治疗的不足，传统中药丹参、三七、黄芩、麝香等可改善CMVD病人的临床症状及预后[11]，立足芳香温通理论积极探索CMVD的病因、病机和防治规律，对于提高本病的临床疗效具有重要意义[12]。

3 芳香温通是CMVD的重要治法

芳香温通是以具有芳香走窜与温通行气功能的药物作为治疗手段，从而发挥温经散寒、畅达气血、芳香透窍、缓解疼痛功效的治疗方法。早在殷商甲骨文中就有熏燎、艾蒸和酿制香酒的记载；周代就有佩带香囊、沐浴兰汤的习俗。《素问·举痛论》：“寒气入经而稽迟，泣而不行，客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛”，首先在理论层次上提出了“寒邪致痛”，并相应提出了温通止痛的治法，为芳香温通方药治疗胸痹心痛提供了理论基础。在《治百病方》中，肉桂、蜀椒、淳酒、附子、白芷等药物应用广泛，是目前所发现的有关芳香温通法治疗胸痹心痛等病证的最早记载。《金匮要略》中首次提出胸痹心痛的病机为“阳微阴弦”，虽未立芳香温通之法，但多用川椒、茱萸、干姜等驱散沉寒痼冷以疗心痛；乌头赤石脂丸为芳香温通法治疗胸痹心痛提供了有效经验[13]。《太平惠民和剂局方》使用芳香药物的方剂有275首，所收录的苏合香丸、安息香丸等可谓集芳香温通之大成者，对后世影响较大。明清时期，温病大家叶天士对芳香温通法治疗胸痹心痛的机制进行了全面阐释，他在《临证指南医案》中提出了“初为气结在经，久则血伤入络”“痛久入血络，胸痹引痛”，将心之络脉病变的病机总结为心络瘀阻和心络绌急两个方面。因此，芳香温通是中医治疗胸痹心痛的重要法则之一。

中医学认为“心主血脉”，在治疗心绞痛的时候，多采用活血化瘀之法，活血化瘀之法更侧重于“血”，主要是针对血液的黏稠度而治；而芳香温通法则更侧重于“脉”，注重血管功能及结构的变化，而CMVD的主要发病机制就是微血管的功能及结构异常，因此，芳香温通方药对于微血管内皮功能及结构的完整性保护以及心肌微循环的改善具有重要作用。

叶天士认为治络病应以辛为主，临证用芳香辛温通络之品如细辛、桂枝、麝香、小茴香、羌活、独活等与活血药配伍，既能引诸药直达病处而发挥药效，又可借其芳香理气、辛温通脉以推动气血运行，如《临证指南医案·心痛》载：“脾厥心痛者用良姜、姜黄、茅术、丁香、草果、厚朴治之，以其脾寒气厥，病在脉络为之辛香开通也”[14]。吴以岭院士提出脉络学说，治以芳香温通与活血化瘀相结合，创制芳香温通的代表方通心络胶囊，现代药理研究证实，该方能有效干预血管内皮功能障碍、动脉硬化、血管痉挛等“脉络-血管系统疾病”的共性病理环节，并且对心肌梗死再灌注后微血管结构功能的完整性、血管内皮的紧密连接及心肌结构和功能的完整性具有显著的保护作用[15-17]。

4 宽胸气雾剂是芳香温通疗法的代表

宽胸气雾剂是芳香温通疗法的代表方之一，系名老中医郭士魁教授和陈可冀院士依据传统“芳香温通”理论组方成宽胸气雾剂，组方源自《古今医鉴》中的哭来笑去散，依据现代药理学和现代制药工艺，在原方基础上，将具有速效止痛的细辛油、檀香油、高良姜油、荜茇油进行提炼加工，辅以冰片，制成宽胸气雾剂[18]。李立志等[19]临床研究显示，宽胸气雾剂缓解心绞痛和改善心电图缺血改变方面不劣于硝酸甘油片，不良反应发生率明显低于硝酸甘油片。一项宽胸气雾剂的非劣效多中心随机对照试验[20]研究显示，在加拿大心血管学会(Canadian Cardiovascular Society，CCS) 心绞痛分级中，宽胸气雾剂组和硝酸甘油组3 min、5 min缓解率比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；并且CCS心绞痛分级影响心绞痛的有效缓解率，心绞痛Ⅱ级、Ⅲ级病人有效缓解率在宽胸气雾剂组和硝酸甘油组比较差异有统计学意义(P<0.01)。由此可知，无论是在安全性方面，还是在疗效方面，宽胸气雾剂均优于硝酸甘油。另一项冠心病合并活动后胸闷胸痛病人运动耐量临床研究显示，经宽胸气雾剂治疗后心脏供氧供血能力增加，提示宽胸气雾剂可通过改善冠状动脉微循环从而改善心功能[21]。

宽胸气雾剂治疗心绞痛作用机制涉及多个方面的药理作用[22-23]。在血管作用方面，能够改善血管内皮及平滑肌细胞功能，增加冠状动脉血流储备；在心肌保护方面，可以抗脂质过氧化，降低心肌耗氧，提高低氧条件下氧利用度，保护心肌细胞；在改善血流方面，能够抑制血小板聚集，抑制黏附因子黏附，阻碍凝血酶活化，抑制血栓形成。根据现代药理研究，方中荜茇能够扩张冠状动脉血管，增加心肌血流量，保护心肌[24]；细辛及其提取物具有广泛的药理作用，其中包括：抗炎、强心、扩血管、降血脂、抗氧化等作用[25]；高良姜能够扩张微动脉管径，增加血流，促进微循环，还能抗凝、抗栓、保护心肌受损等[12]；檀香所含的檀香醇缓急止痛药效最佳，还可提高心脏收缩舒张功能；冰片有抗炎镇痛、减慢心率、降低心肌氧耗的作用，还能够对抗心肌缺血，提高其他药物的生物利用度[18]。吴碧寒等[26]构建了宽胸气雾剂的“成分-靶标-通路-疾病”关联网络图，发现宽胸气雾剂治疗心绞痛的关键靶标包括一氧化氮合酶2(NOS2)、血红素加氧酶1(HO1)、超氧化物歧化酶1(SOD1)等多条信号通路，涉及调控细胞凋亡、对机械刺激、缺氧、过氧化氢、脂多糖(LPS)的反应、一氧化氮(NO)合成和平滑肌细胞增殖等机制。其中，NOS2是与宽胸气雾剂治疗心绞痛相关性较高的靶点，其与心肌缺血再灌注损伤密切相关，NOS2能够有效抑制病理状态下的NO大量生成，减少心肌细胞凋亡[27]。因此，宽胸气雾剂能够通过多靶点和多信号通路以非血流动力学特征防治心绞痛。

5 病案举隅

病人，男，51岁，因“反复胸闷痛半年，加重1周”于2019年2月14日来就诊，既往高血压病史10年。入院查冠状动脉造影提示：左前降支(LAD)近段90%狭窄，右冠状动脉(RCA)弥漫性长病变70%～90% 狭窄，故诊断为“冠心病(不稳定型心绞痛)”。并行冠状动脉血管内超声检查提示LAD血管局部严重钙化伴有巨大瘤样扩张，不宜行支架植入术，宜杂交手术。故于RCA植入3.5 mm×24 mm和3.5 mm×16 mm药物洗脱支架(SYNERGYTM)，并行左胸小切口不停跳冠状动脉搭桥手术(LIMA-LAD)，术后规范服用阿司匹林、阿托伐他汀钙片、琥珀酸美托洛尔和单硝酸异山梨酯。3个月后，病人心绞痛症状仍反复发作，每周2～3次，含服硝酸甘油效果不佳，遂再次就诊，心电图提示V2～V4导联ST段下移0.1 mV，复查冠状动脉造影提示血管内支架和搭桥血管均通畅，远端血流TIMI3级；心肌声学造影则显示心肌存在较大范围的灌注缺损和延迟。综合以上检查，考虑病人为稳定型心绞痛、冠状动脉微血管疾病。症见：精神疲倦，胸前部闷痛不适，四肢倦怠，偶有脘腹痞满，纳差，小便可，大便质黏，舌淡紫，苔白稍腻，舌边齿印，舌下络脉迂曲紫暗，脉弦滑。中医诊断为胸痹，证属脾虚湿瘀、痹阻心络。治法：芳香温通、祛湿通络。予宽胸气雾剂2～3揿/次，每日2次，处方平胃散加味：苍术15 g，厚朴15 g，陈皮10 g，甘草5 g，石菖蒲15 g，莪术15 g，藿香15 g。水煎服，早晚饭后各1次，每次200 mL。服药3个月后，病人胸闷、胸痛较前缓解，四肢倦怠及脘腹痞满感减轻，胸前部闷痛不适明显好转，复查心电图ST段恢复到基线位置，复查心肌声学造影提示左室壁运动协调，心肌灌注恢复正常。

按：该病人为严重的冠心病(三支病变)，心外膜冠状动脉已经接受杂交手术，达到完全血运重建，心肌声学造影显示心肌存在较大范围的灌注缺损和延迟，故考虑为冠状动脉微血管疾病，结合舌脉，辨证为脾虚湿瘀、痹阻心络，故采用芳香温通之法，使湿去则瘀血散。“急则治其标”，宽胸气雾剂具有芳香温通、通阳散寒的特点，方中荜茇油性味大辛，可温中散寒，破滞气，开郁结；檀香油性辛温，阳中微阴，能理卫气而利胸膈，善止心腹痛；细辛油、高良姜油辛温开心窍，散寒止心中之痛，取其辛散，以运诸药。“缓则治其本”，脾虚湿盛、痹阻心络为其本，故以平胃散健脾化湿。平胃散最早见于《太平惠民和剂局方》，是健脾祛湿、行气和胃的代表方之一，由苍术、厚朴、陈皮、甘草组成，是治疗脾虚湿滞的基础方，而加用藿香芳香化湿，石菖蒲化痰开窍，莪术行气活血，消积止痛。岭南地区，湿气较重，湿邪入络，湿聚为痰，血滞为瘀，痰瘀互结，则容易损伤血络，故本例病人在运用宽胸气雾剂治疗心绞痛时，配合健脾祛湿之平胃散，达到标本兼治、内外相须，故能效如桴鼓。