PCI术后发生支架内再狭窄的危险因素及预防措施研究进展

任晓园，王慧峰，郝 佳，张 强

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)简称冠心病，在我国乃至全球发病率都很高，且逐年上升。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术通过微创的手术方式对狭窄的冠状动脉血管快速开通，从而快速缓解冠心病病人症状，成为目前临床上公认的可以有效治疗的手术方法。然而PCI术也有其局限性需要研究解决，尤其是PCI术后发生支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)需要再次血运重建影响了冠心病病人的治疗效果及预后，这一问题成为目前国内外研究的重点及难点。临床上发现有一部分病人PCI术后虽然严格按照指南进行双联抗血小板聚集及降脂等药物治疗，但仍会在术后1年内发生ISR需要再次血运重建。近年来，由于药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)的研制开发和不断完善，以及双联抗血小板聚集等药物的作用，有效降低了ISR发生[1]，但仍然没有根治，据统计，还有5%～10%的再狭窄发生率[2]。因此，研究支架内再狭窄的危险因素对于有效二级预防非常重要。本研究主要对ISR危险因素的最新研究进展进行综述。

1 再狭窄的定义

再狭窄分为临床意义上的再狭窄和影像学意义上的再狭窄。临床意义上的再狭窄是指病人PCI术后虽然存在症状，但是冠状动脉造影(coronary artery angiography，CAG)检查结果显示冠状动脉血管并无再狭窄。影像学意义上的再狭窄是指病人PCI术后行CAG或血管内超声检查结果显示：病人前次植入的支架内或支架近远端5 mm内出现>50%的狭窄[3]。再狭窄按Mehran分型[4]分为：局灶型、弥漫型、增殖型、完全闭塞型、激进型再狭窄，其中完全闭塞型再狭窄最严重。

2 再狭窄的发生机制

ISR发生机制颇为复杂，其中涉及多种机制，这些机制之间是一种相互促进、共同参与的关系。关于ISR发生机制目前学说较多，如平滑肌细胞的过度增殖迁移、炎症反应、新生内皮组织过度增生等，其中认为平滑肌细胞过度增殖迁移为ISR发生的中心环节[5-6]。病变血管行PCI术植入支架后，支架作为异物损伤血管内皮即内膜，使内皮细胞发生剥离、再重新内皮化、新内皮生成，有损伤就会刺激发生炎症反应，血小板活化和各种炎症细胞聚集刺激中膜的平滑肌细胞，使平滑肌细胞发生变化，由原来的收缩型细胞变为合成型，合成并释放多种生长因子，这些生长因子反过来会刺激平滑肌细胞增殖迁移发生一系列修复反应形成新的内膜，修复不断进行便会形成最终的支架内再狭窄。此外，Spidel等[7]认为血栓形成的最主要因素是由于组织因子暴露，血管内皮损伤可能会导致凝血系统失衡，血栓形成加重支架内再狭窄。

3 再狭窄的危险因素

普遍认为PCI术后发生ISR与三大因素有关：①病人是造成ISR的危险因素，如PCI术后是否按指南规律服用药物等；②冠状动脉病变血管及支架因素，如冠状动脉多支病变、前降支病变、血管狭窄程度、支架直径小、支架数量多、支架长、支架使用类型等；③手术因素，如术者经验及技术含量、手术时支架放置合适与否等均与支架内是否发生再狭窄密切相关。

3.1 糖尿病 糖尿病已被多项国内外独立研究证明是ISR的独立危险因素之一[8-9]。糖尿病是从多个方面影响ISR的。首先，糖尿病病人长期血糖浓度过高，且葡萄糖本身对血管有毒性作用，会影响放置支架的血管修复；其次，2型糖尿病病人体内大多有胰岛素抵抗[10]，而胰岛素作为一种生长因子，会导致支架内血管内膜脂质沉积，最终形成支架内新生动脉粥样硬化，继而促进血栓形成、刺激血管壁发生炎症，使平滑肌细胞功能紊乱，加速ISR的出现。Chandrasekhar等[11]对2010年—2016年几所大型医院的16 889例接受PCI术治疗的冠心病病人进行观察，1年后进行评估发现，与非糖尿病病人相比，糖尿病病人术后更有可能发生心血管不良事件，比如ISR，而使用胰岛素的糖尿病病人比不使用胰岛素的糖尿病病人发生不良心血管事件概率更大。

3.2 高尿酸血症 尿酸是由嘌呤代谢生成的，此过程为核酸氧化生成嘌呤，嘌呤进一步氧化时，氧自由基生成同时伴随尿酸生成，这个过程使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)被氧化，同时尿酸还可以参与炎症反应，而国内外专家认为炎症反应在ISR的过程中发挥重要作用。此外，尿酸不溶于血液的性质决定了其在ISR形成过程发挥作用，冠心病病人PCI术后伴高尿酸血症，尿酸结晶沉积会加重植入支架的内膜损伤，促进血栓黏附在血管壁上加速ISR进程。田刚等[12]通过对797例行PCI术1年后的病人进行随访，研究得出发生ISR组的尿酸水平为(406.54±78.18) μmol/L，明显高于无再狭窄组尿酸水平(343.78±76.64) μmol/L(P<0.01)，并得出高尿酸血症是ISR的独立危险因素(OR=1.653)。

3.3 吸烟 吸烟早已被证明是冠心病的危险因素，国内外也有研究证明吸烟也是PCI术后发生ISR的危险因素[13-14]。原因是烟草中含有如尼古丁等多种有害成分，这些有害成分会加重损伤刚植入支架的血管内膜，刺激血管内发生炎症反应并激活形成ISR的其他机制，同时刺激血栓聚集形成支架内血栓，从而提高了ISR的发生风险。且Lee等[15]认为烟草中提取出来的物质会诱导内皮素基因表达和内皮肽合成，使平滑肌细胞功能紊乱，香烟烟雾产生的一氧化氮减少也会影响放置支架血管内膜修复。马会利等[16]对676例确诊冠心病病人进行PCI治疗，进行随访后发现再狭窄组吸烟率(47%)高于未狭窄组(40%，P<0.05)。

3.4 术后使用药物情况 目前国内外指南推荐PCI术后1年病人应自律口服双联抗血小板聚集药物，再加上他汀类药物的稳斑调脂、抗炎作用，以及β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等药物，可以有效降低再狭窄率，研究指出术后不规律用药，或是用药程度欠佳，ISR发生率会增加。王晓琳[17]对68例非ST段抬高型急性冠状动脉综合征植入支架病人进行研究发现，相对于术后自行停用1种抗血小板聚集药物的冠心病病人，术后规律口服阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板聚集病人，11个月后ISR发生率要低(12.5%与39.3%，P<0.05)。

3.5 冠状动脉病变长度、部位、狭窄程度 冠状动脉发生狭窄的部位、程度以及狭窄的长度都与ISR关系很大。陈韵岱等[18]对62例经PCI术治疗的冠心病病人进行随访，最后统计得出再狭窄组前降支及开口处发生再次血运重建比例高于无再狭窄组(81.8%与59.4%，P<0.05 ；21.7%与6.3%，P<0.05)。而植入支架的原血管越细、原血管的病变长度越长，发生支架内再狭窄可能性就越大。

3.6 支架情况 PCI术放置的支架长度、支架类型、支架数量、支架贴壁与膨胀不良等也与支架内发生再狭窄密切相关。自1987年金属支架问世以来大大降低了二次血管成形术的需要，金属支架与经皮腔内冠状动脉成形术相比较，再狭窄率由32%降到了22%[19]。但是由于支架对血管的损伤比单纯球囊扩张血管成形术(PTCA)高，所以同时也伴发着心血管并发症风险提升。至此药物洗脱支架(DES)的研发应运而生，DES基于表面涂有免疫抑制、抗炎、抗血栓形成、抗增殖等药物进一步降低了ISR发生率。因为DES可以通过逐渐释放药物抑制平滑肌细胞增殖迁移、抑制新生内膜过度增生，所以与金属祼支架(BMS)相比，DES有较低的再狭窄率。而生物可降解支架是目前研发的新型支架，虽然实现了低的ISR发生率，但价格昂贵及对术者技能要求高等有待完善。此外，植入支架越长、支架数量越多，越容易发生ISR。Kastrati等[20]随访了1 349例PCI术后冠心病病人，多因素分析得出植入支架数量多及病变血管腔径小是ISR的预测因素(OR=1.81)，并指出PCI术中如果条件允许要用最少的支架达到最好的治疗效果，这会有效降低再狭窄发生率。

3.7 遗传因素 临床发生ISR的病人只是PCI术后的一部分病人，这可能与个体差异性有关，其中遗传因素占很大一部分，基因多态性决定了病人容易发生ISR。如5-脂氧合酶激活蛋白(ALOX5AP)是炎症反应过程中与冠心病相关的基因，而在研究ALOX5AP基因多态性与ISR是否相关中得出结论，ALOX5P基因个体变异、单倍型都与ISR关系密切，可以作为临床ISR预测因素[21]。

目前，临床上病人PCI术后口服氯吡格雷治疗方案中如果出现药物抵抗，ISR概率会增加，而氯吡格雷出现药物抵抗是因为药物代谢酶CYP2C19基因多态性所致。Zou等[22]研究证明携带功能缺失基因CYP2C19*2和*3与降低血小板反应相关[OR=13.58，95%(1.49，123.31)，P=0.012]。

4 结 语

虽然DES的出现大大降低ISR的发生，但是ISR仍旧是目前临床上介入治疗所面临的一个巨大挑战。ISR发生机制复杂且没有明确的金标准预测手段。所以PCI后应该积极控制病人血糖、血脂、尿酸等，戒烟限酒，适当运动，严格使用双联抗血小板聚集、降脂稳定斑块等药物，尽量远离造成ISR的危险因素，多方面严格管控，才可能降低ISR概率，提高PCI术的远期预后及疗效。随着科技及医疗技术的不断发展与进步，对ISR病理生理机制及预测金标准的更深入研究，相信在不久的将来会有更全面的技术以提前干预再狭窄的发生，降低再狭窄发生率。