左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭疗效和安全性的Meta分析

肖文丽，张 莹，高铸烨，赵艺涵

急性心力衰竭(AHF)好发于老年人群，死亡率较高，是心力衰竭症状迅速出现和恶化的一组临床综合征[1]。有研究发现，AHF住院病人中，10%～15%的病人在住院期间心力衰竭症状加重，10%～15%的病人在出院后60～90 d内死亡[2]。在AHF的临床诊疗中，治疗药物主要为利尿剂、正性肌力药以及血管扩张药[3]。其中，传统正性肌力药主要包含洋地黄类、儿茶酚胺类、磷酸二酯酶抑制剂等[4-5]，可加强心肌收缩力及增加心排血量，但这些药物也增加了心律失常及心肌耗氧的风险，在临床用药中受到不同程度的限制。左西孟旦是钙增敏剂，作为一种新型的正性肌力药，在增加心肌收缩力的同时不增加心肌耗氧，而且对于肝肾损害较轻，现常用于治疗急性失代偿性心力衰竭[6]。重组人脑利钠肽为人工合成药物，其疗效和作用与人体内源性钠尿肽相似，具有利钠、扩血管、舒张平滑肌细胞、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加心排血量，减轻病人心脏负担的作用[7]。近年来，重组人脑利钠肽广泛用于AHF的治疗，左西孟旦联合重组人脑利钠肽能够迅速缓解AHF病人心力衰竭症状，改善心功能[8]，提高血氧分压及射血分数，降低病死率及再住院率[9]，两者联用，疗效更佳[10]。本研究旨在系统评价分析左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗AHF的安全性及有效性，为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①国内外公开发表的随机对照试验(RCT)，语种为中文、英文，研究对象为临床诊断的AHF病人，依据纽约心脏病协会(NYHA)心力衰竭分级标准，性别、年龄不限；②对照组采用抗心力衰竭常规治疗、常规治疗+左西孟旦，或常规治疗+重组人脑利钠肽，试验组在常规治疗基础上加用左西孟旦以及重组人脑利钠肽；③结局指标：总有效率、射血分数、B型钠尿肽水平、不良反应发生率。

1.2 排除标准 ①非RCT；②数据不全或有误；③疾病诊疗不统一、不规范；④动物实验和综述；⑤重复发表文献；⑥在AHF基础上合并其他基础疾病，如恶性肿瘤、肝肾功能衰竭及其他器质性疾病。

1.3 文献检索策略 检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、维普数据库、万方数据库、中国知网(CNKI)，收集左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的RCT，检索时间从建库至2020年2月1日。中文检索词为：左西孟旦、重组人脑利钠肽、人脑利钠肽、奈西立肽、急性心力衰竭、急性心衰；英文检索词为：rhBNP、recombinant human brain natriuretic peptide、nesiritide、Levo、levosimendan、acute heart failure、AHF。

1.4 质量评价 根据Cochrane推荐偏倚风险评估工具，主要从随机方法、分配隐藏、盲法、评价人员是否设盲、数据完整性、选择性报告等方面对文献进行评价。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件对文献进行Meta分析，连续性变量采用均方差(MD)、标准化均方差(SMD)，二分类变量采用相对危险度(RR)为效应指标，参照95%置信区间(95%CI)。当I2<50%，否定异质性，采用固定效应模型，反之，存在异质性，采用随机效应模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索获得文献784篇，剔除重复文献119篇，阅读主题及摘要后，剔除不符合文献，最终获得12篇[11-22]文献，涉及936例病人，其中对照组467例，试验组469例。筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征(见表1)

表1 纳入研究文献的基本特征

2.3 文献方法学质量评价 纳入的12项[11-22]研究均提及随机，5项[12-13，15，17，22]研究提及随机方法，均未提及分配隐藏，仅1项[16]研究提及双盲，1项[21]研究提及随访，所有文献数据均完整。详见图2。

图2 文献质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 纳入本研究中有9项[11，13-14，16-20，22]研究提及总有效率，各研究间无明显异质性(I2=0%，P=0.82)，采用固定效应模型，结果显示试验组总有效率优于对照组[RR=1.20，95%CI(1.13，1.28)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组临床总有效率比较的Meta分析森林图

2.4.2 射血分数 共有10项[11-17，20-22]研究提及射血分数，各研究间存在高度异质性(I2=100%，P<0.000 01)，分析异质性来源，1项[14]研究随机分组风险较高，1项[17]研究存在选择偏倚，剔除此两篇文献后，采用随机效应模型，结果显示试验组射血分数高于对照组[MD=5.16，95%CI(3.94，6.38)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组射血分数比较的Meta分析森林图

2.4.3 B型钠尿肽 共有8项[12-13，15，17-21]研究提及B型钠尿肽水平，各研究间存在高度异质性(I2=98%，P<0.000 01)，应用SMD分析数据，因不能明确异质性来源，采用随机效应模型，结果显示试验组B型钠尿肽水平改善程度优于对照组[SMD=-4.32，95%CI(-5.99，-2.65)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组B型钠尿肽水平比较的Meta分析森林图

2.4.4 不良反应发生率 共有10项[11-16，18-19，21-22]研究提及不良反应，其中有3项[12，15，21]研究提出用药前后无明显不良反应，7项[11，13-14，16，18-19，22]明确提出用药前后不良反应，各研究间无明显异质性(I2=0%，P=0.91)，采用固定效应模型，差异无统计学意义[RR=0.71，95%CI(0.47，1.08)，P=0.11]，针对多种不良反应，进行亚组分析，各组差异均无统计学意义。详见图6。

图6 两组发生不良反应比较的Meta分析森林图

2.5 发表偏倚 绘制总有效率与射血分数的倒漏斗图，数据均匀分布在对称轴两侧，位于漏斗图中上部分，提示无明显发表偏倚。详见图7、图8。

图7 总有效率的倒漏斗图

图8 射血分数的倒漏斗图

3 讨 论

AHF作为临床常见急危重症，是由各种原因致心排血量短期内急剧降低以致肺淤血及组织器官急性灌注不足的一组临床综合征[23]。AHF发病急，病情进展迅速，预后差，属于难治性疾病，一旦错过及时有效的治疗，生命安全将受到严重威胁。目前，用于AHF的多种药物均能在一定程度上缓解临床症状，但较多的不良反应也限制了药物的临床应用，因此，寻找效果更优且安全的抗心力衰竭治疗方案仍然是临床的一个重要难点。

近年来，左西孟旦在改善心力衰竭病人临床症状方面得到肯定，临床运用广泛。左西孟旦可增加心肌纤维对钙离子的敏感性，同时不影响肌钙蛋白C和钙离子相互作用的亲和力[24]，增加心肌收缩力且不会导致钙离子内流，从而避免心肌细胞内钙离子增加而产生的心律失常[25]。左西孟旦可发挥独立于β-肾上腺素能的强心作用[26]，可促进ATP敏感性钾离子通道开放[6]，扩张血管的同时不增加心肌耗氧，有利于降低前后负荷，减少心肌细胞凋亡，改善心室重构[27]。重组人脑利钠肽属内源性多肽，可有效改善病人心功能[28]，该药通过扩张血管、利尿排钠及抗心肌重塑等[29]作用减轻心脏负担，可有效改善血流动力学，改善预后[30]。Meta分析显示，左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗AHF的总有效率为92.47%，高于对照组77.03%，射血分数以及B型钠尿肽改善程度均优于对照组，两种药物联合使用时AHF病人心功能显著改善，原因可能与血流动力学及心肌缺血的改善相关。分析发现，左西孟旦及重组人脑利钠肽联合使用，可产生协同作用，增加射血分数，改善B型钠尿肽水平，提高总有效率，改善临床症状，获得更优疗效。

本研究共纳入12篇RCT，虽然每项研究的常规治疗及结局指标并非完全一致，但评价内容大致相同，通过对比分析两组用药治疗效果，可发现左西孟旦及重组人脑利钠肽联合应用在提高AHF病人射血分数值、改善B型钠尿肽水平等方面有积极意义。左西孟旦及重组人脑利纳肽在常规治疗如利尿剂、洋地黄类、血管紧张素转化酶抑制剂等药物疗效不佳时往往起到较好的临床效果，且静脉给药起效快，更适用于AHF治疗，然而两种药物治疗AHF的治疗剂量及疗程目前尚没有统一的标准，多由临床医师根据病人本身具体情况及自身经验来调整。本研究中两种药物的给药疗程维持在1～7 d，由于样本量较少，疗程较短，所以无法明确药物不良反应率是否会随着疗程增加而有所提升。此外，因涉及随访的研究只有1篇[21]，而心力衰竭病人再住院率极高，对于反复因心力衰竭急性发作而住院的病人，左西孟旦及重组人脑利纳肽联用是否会取得预期的效果仍然值得探讨，两种药物联用的远期疗效目前还没有较好的临床证据，但值得肯定的是，两药联用的短期疗效优于单纯常规治疗。另外，药物之间是互相影响作用的，多种药物联合使用可能会加大药物不良反应的风险，在本研究中，左西孟旦或重组人脑利纳肽+常规治疗、左西孟旦或重组人脑利纳肽+常规治疗、常规治疗等不良反应比较结果显示差异无统计学意义，两种药物联合使用与不良反应率之间没有必然的联系，但基于本研究文献数量的局限，仍需更多样本量的临床研究来证明此结果的可靠性。

本研究存在一定局限性：仅纳入12篇文献，样本量少，且都为中文文献，可能导致选择性偏倚；所有文献均未提及分配隐藏，仅1篇提及双盲；疗程较短，部分远期指标不明确，如死亡率和再住院率；仅1篇文献提及随访，无法得到左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗AHF病人的远期疗效。上述因素或将导致纳入文献质量偏低，影响分析结果的准确性。

左西孟旦联合重组人脑利钠肽在治疗AHF中体现出一定优势，两者协同使用为优化AHF的临床治疗方案提供了新思路，基于纳入研究的文献较少，因此，今后仍需要开展更多大样本和高质量的RCT研究，为左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗AHF的有效性方面提供更多的数据支持。