基于肠道菌群理论探讨“抑木扶土法”治疗郁病的理论基础

王 渊，韩祖成

郁病是以情志不遂，郁闷悲愤，心常不乐，甚至自欲寻死，多伴有昼夜难眠、不欲饮食、独语等临床表现的一种神志异常类疾病，相当于西医学中的抑郁症、卒中后抑郁、创伤后应激综合征和以抑郁为主的精神分裂症、持续性心境低落等疾病。近年来，郁病不仅患病率高，并且复发率和致残率也居高不下，不仅严重影响病人健康，还会导致心理残疾[1]。郁病造成的经济负担在所有精神类疾病中负担比重最大，预计未来会成为仅次于心血管疾病的第二大医疗负担疾病[2]。此外，郁病病人的高自杀率已经成为影响社会稳定的重要公共卫生问题[3]。

由于抑郁症的发病机制复杂，目前现代医学仍未完全阐明，可能是生物因素、心理因素以及社会环境因素等共同作用的结果[4]。目前，郁病的药物治疗主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSAs)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRIs)、5-羟色胺受体拮抗剂/再摄取抑制剂(SARIs)和其他一些新型抗抑郁药。由于药物治疗普遍存在治疗谱窄、起效慢、易成瘾等副作用，所以郁病病人普遍存在内心抗拒、不欲服药等缺点[5]。中医学在长期诊治郁证的过程中积累了丰富的理论知识和治疗经验，在郁病的防治方面发挥了积极作用。中医学认为郁病以神明被扰，心神不明为主要病机，治疗多以“抑木扶土法”为主，其中以扶土治本，以抑木治标。随着研究的深入，肠道菌群理论与郁病治疗的关系越来越受到学者广泛关注，肠道菌群失调可以表现为脾虚的症状，脾虚继而导致肝郁，这个过程可能是导致郁病的重要机制。基于肠道菌群理论阐明“抑木扶土法”治疗郁病的理论基础是目前中西医结合治疗抑郁症的研究热点。

1 肠道菌群与郁病的关系

肠道菌群是指与人体共生，并且寄生于人体肠道内的多种微生物群落的总称。肠道菌群由细菌、真核生物和病毒等组成，构成了一个庞大而又复杂的微生态系统，在人体肠道定值的肠道菌群总数为400～1 000种，是人体细胞总数的10倍[6]。肠道菌群不仅参与调节人体的情绪、认知和睡眠，还与阿尔茨海默病、帕金森病、焦虑、抑郁症等多种精神类疾病的发病密切相关，被认为是大脑和胃肠道之间相互作用的重要调节者[7]。研究显示，肠道菌群不仅可以通过分泌神经活性物质直接影响胃肠道功能，还可以通过肠神经系统间接影响大脑神经功能[8]。其次，肠道菌群和其代谢产物还与动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、高血压等内科疾病的发生、发展有密切关系[9]。人体相关的肠道菌群紊乱，会导致其行为和神经生化方面出现相应的变化，产生相应的中枢神经系统疾病，中枢神经系统疾病也常伴随许多胃肠道症状，引起肠道菌群的紊乱[10]。说明肠道菌群可以通过胃肠道和大脑之间紧密联系的双向神经-体液循环，来实现“肠-脑轴”之间的联系，并且通过释放神经递质以调节大脑的发育和改变宿主的行为[11]。其中5-羟色胺(5-HT)作为重要的神经递质在信号通路中发挥了关键作用[12]。

人体95%的5-HT是由肠道菌群合成并释放的，当膳食纤维进入胃肠道后，肠道内的菌群经过发酵可以产生丁酸盐、丙酸盐和醋酸盐等物质，这些物质都属于短链脂肪酸。短链脂肪酸可以通过刺激肠上皮细胞分泌5-HT，5-HT是脑肠肽的一种，其分布的部位不同可以发挥不同的作用。例如，分布在肠上皮、肠神经元以及免疫细胞的5-HT不仅可以增强肠动力，还参与了分泌反射、免疫反应、心脏功能和骨骼生长等功能[13]。5-HT还可以和神经元上的特定受体结合以传导大脑信号从而调节宿主心理状态，不仅可以调节情感还能改善抑郁症病人的认知行为，与抑郁症、偏头痛等疾病的发病有关[14]。如果胃肠道菌群紊乱会对5-HT转运体的表达水平产生影响，所以肠道菌群的定殖有利于下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的正常发育[15]。当人体大脑受到外界刺激时，HPA轴可以释放皮质醇激素促进细胞因子的释放，并且参与调节免疫细胞的活动，不仅可以影响肠道的屏障作用，还能通过改变肠道的通透性继而调整肠道菌群的结构，同样，肠道菌群也能反向调节HPA轴的活动，对大脑的活动产生反作用[16]。现代研究发现，长期慢性的应激刺激会导致“脑-肠轴”功能障碍，不仅会导致5-HT水平下降，还会使血浆应激激素的水平升高，白细胞介素-10(IL-10)水平降低，从而引起肠道菌群紊乱，进一步加重抑郁症状[17]。肠道菌群紊乱可导致郁病的加重，而肠道菌群的恢复可明显改善抑郁的症状。抗生素、慢性应激、不良饮食习惯等均能够导致肠道菌群紊乱，增加抑郁发病倾向[18]。健康的饮食习惯可以通过“养胃”来调理肠道菌群以达到缓解抑郁的症状，例如适当服用富含膳食纤维、发酵食品和不饱和脂肪酸的食物可以调节肠道菌群的多样性和稳定性以加强“脑-肠轴”功能，刺激有益菌群数量的增殖，从而改善郁病病人的抑郁状态和行为认知能力[19]。现代研究证明，抗抑郁药物可以稳定肠道菌群，达到改善抑郁的症状。说明部分抗抑郁药物的作用可能与改善“脑-肠轴”有关[20]。与传统疗法相比，调节肠道菌群改善“脑-肠轴”功能的疗法不仅绿色安全，还操作简单，病人也更易接受。

2 “抑木扶土法”治疗郁病的中医学基础

中医药在长期治疗郁病的过程中积累了丰富经验。传统中医学认为五脏之间的相互关系符合“五行生克乘侮”规律，确定了“土壅木郁，肝木克土”的疾病传变规律[21]。在肝脾关系中，一般认为脾主运化，包括胃和肠道等消化器官；而肝主疏泄，肝病可以引起郁病等神经精神类病变。肝疏泄不及可导致脾虚，而脾虚也会导致肝气不足[22]。《类经》中论述：“脾脉从胃别上膈注心中，故烦冤。冤，抑郁不舒也”。《难经·七十七难》记载：“所谓治未病者，见肝之病，则知肝当传之与脾，故先实其脾气，无令得受肝之邪”。说明了脾胃虚弱会造成肝郁不舒，肝气郁结也会影响脾胃运化的功能，肝脾同病继而导致郁病的理论基础。《景岳全书·非风·论肝邪》中记载：“肝邪者，即胃气之贼也，一胜一负，不相并立……然肝邪之见，本由脾肾之虚，使脾胃不虚，则肝木虽强，必无乘脾之患。”张景岳首次将肝气郁结归结为脾气亏虚所致，他认为郁病虽然是肝气所致，但实际是脾气受困，强调了郁病治疗中补脾的重要性[23]。

现代中医学认为郁病以神郁为主，发病与病人的人格禀赋和身体素质密切相关，素体脾虚运化无力，痰湿阻滞，可以出现困倦乏力少言，纳食欠佳，脘腹胀满，大便黏腻不爽等躯体化症状；脾气亏虚，清阳不升，可出现思维迟缓、意志力消沉等迟滞症状；中焦气机升降失常，引起少阳枢机不利，导致土壅木郁，肝气郁结；若肝郁日久不解，每逢不良境遇刺激，肝气夹痰、火、瘀、血等浊邪干扰神窍，迷蒙神明，神识不利，神机渐泯，发为郁病[24]。可见，在郁病的发病过程中肝郁脾虚始终贯穿，故郁病有肝郁为标，脾虚为本的病机特点，治疗以“抑木扶土法”为主，即以健脾祛湿，梳理中焦气机以治本，疏肝理气畅神以治标[25]。郁病治疗的重点应该从中焦论治，疏肝健脾，且健脾重于疏肝[26]。陈丽艳等[27]研究发现，中医药具有明显抗抑郁作用，能够有效调节大鼠血中多巴胺和5-HT到正常水平。

3 治疗抑郁症的新思路——通过“抑木扶土法”改善肠道菌群代谢

中医学治疗郁病等神志类疾病时常用的疏肝解郁法就是“抑木扶土法”的代表。“抑木扶土法”最早见于《难经·七十七难》：“所谓治未病者，见肝之病，则知肝当传之与脾，故先实其脾气，无令得受肝之邪，故曰治未病焉。”强调了在郁病的治疗中肝脾同治的重要性，其中结合现代医学理解“实脾”就是指通过调理脾胃，改善肠道菌群，从而缓解肝郁症状。《医学衷中参西录》记载：“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中宫，俾中宫气化敦厚，以听肝木自理。”说明抑木扶土法治疗郁病中健脾比调肝更加重要。一方面，健脾益气可以防止肝气郁结加重，进一步影响脾胃运化而导致轻、中度郁病向重度郁病的发展，起到截断病程的作用；另一方面，可以通过调理脾胃运化，改变郁病状态下的神经、免疫、炎症、微生态等各个系统的病理表现，使脾实则郁病自愈，进而达到从根本上治疗郁病的目的。

现代医学研究认为，人体大脑海马区的生理功能与情绪调节密切相关，而肠道菌群会对人体的精神、意识和行为产生重要的影响[28-29]。随着肠道菌群理论的成熟，“脑-肠轴”成为郁病与消化系统疾病之间的中间桥梁，肠道菌群理论和“脑-肠轴”的发现为郁病的治疗提供了一种全新的治疗思路，这种思路与“肝主疏泄调畅情志，可以通过抑木扶土法治疗郁病”的传统中医学治疗观点不谋而合[30]。研究证明，运用“抑木扶土法”治疗郁病等神志类疾病的疏肝解郁药，其作用的主要靶点就是肠道菌群，而“抑木扶土法”的本质就是通过调节机体肠道菌群的种类和结构，达到治疗郁病的目的[31]。目前，“抑木扶土法”治疗郁病已成为共识，以疏肝健脾为治疗原则的逍遥散系列经典代表方剂的抗抑郁作用和机制已得到验证[32]，逍遥散等疏肝健脾药治疗郁病的机制可能是通过抑制海马区的白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的分泌来实现[33]，并且可能还和氧化还原失调以及炎性因子水平升高密切相关[34]。运用“抑木扶土法”治疗郁病相比较西药治疗，不仅能降低郁病病人对外界环境应激的敏感性，还能针对郁病伴发的食欲不振、困倦乏力等症状发挥积极的防治作用[35]。同时中西药联合治疗还能起到协同增效、缩短西药起效时间、提高病人依从性、减少药物副作用、改善郁病病人生活质量、减少郁病复发和提高用药安全性等作用[36]。

4 结论与展望

运用“抑木扶土法”治疗郁病虽然可以充分发挥中医药治疗多靶点的特点，并且在临床实践中取得了理想的疗效。但由于大脑中血脑屏障的存在，大部分中药成分很难透过血脑屏障直接作用于大脑，而肠道菌群和“脑-肠轴”治疗郁病理论的提出，为“抑木扶土法”治疗郁病的中医学治法提供了理论基础，并且给中西医结合治疗方案提供了新的思路，预计未来以肠道菌群为治疗靶点，通过调理肠道菌群，进而改善“脑-肠轴”的功能将在郁病治疗和预防中发挥重要作用。

遗憾的是，肠道菌群和“脑-肠轴”的相关研究大多还停留在动物实验阶段，由于动物基因和人类基因存在许多差异，所以该理论虽然在动物实验中效果显著，但目前仍缺乏可信的人体临床研究试验。并且因为肠道菌群和“脑-肠轴”理论是综合了免疫学、微生物学和神经病学的综合学科，所以未来期待以肠道菌群理论为基础，多学科联合的研究体系可以为郁病的防治提供新的治疗思路和方法[37]。