维生素A缺乏致小儿贫血的机制研究进展

王海伟， 穆亚平， 李玢

维生素A缺乏被认为是发展中国家的公共卫生问题[1]，2015年全球大约有2.5亿学龄前儿童患有维生素A缺乏。在低收入及发展中国家，甚至高达10%～20%的孕妇及儿童患有维生素A缺乏[2]。因此维生素A缺乏被世界卫生组织和联合国儿童基金会确定为目前世界范围三大微量营养素缺乏疾病之一[3]。作为全球性公共卫生营养问题，其中学龄前期儿童(<5岁)、孕妇为易感人群。维生素A缺乏指血液中维生素A<0.70 μmol/L，亚临床缺乏(维生素A 0.7～1.05 μmol/L)[4]。维生素A作为一种脂溶性维生素参与机体内多种生理活动的调节，儿童时期缺乏维生素A可导致干眼症，降低机体抵抗力，增加机体感染的风险；成人期维生素A缺乏可导致夜盲症及贫血，妊娠期缺乏甚至可造成胚胎畸形等[5]。本文就维生素A缺乏导致儿童贫血的可能发病机制做一简要综述。

1 维生素A的生理功能

维生素A是由美国科学家Elmer McCollum 和Marguerite Davis于20世纪首先被发现的[6]，又称视黄醇，是一种脂溶性、易被氧化、性质不稳定的维生素，在人体的视觉系统、生殖系统、免疫系统及调节细胞增殖分化等方面发挥着极其重要的作用，主要以视黄醇、视黄醛、视黄酸(亦称维甲酸RA)形式存在[7]，后者的代谢活性最强，维甲酸RA主要是通过维甲酸受体RARs信号(RA信号)通路发挥作用，是胚胎发育过程中有效的调节因子，也是成人机体稳态维持的必不可少的生理调节途径之一[8]。维生素A具有改善贫血的功能，结合Semba等[9]实验成果，维生素A可参与造血基因表达、诱导红系祖细胞的合成、启动造血分化程序、调控促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)水平、维生素A调节促进铁释放、维生素A提高机体免疫力，增加抗感染能力，减少感染性贫血的发生。

2 维生素A缺乏导致贫血的机制

2.1 破坏最初造血微环境，限制造血基因表达 在过去100多年前的研究已经确定，脂溶性维生素A对胚胎细胞的增殖分化、器官的发生以及组织动态的平衡发展中起着至关重要的作用。孕期严重的维生素A缺乏会导致胎儿发育停滞，甚至导致胎儿畸形[10]。胎儿期造血是一个动态变化的过程，大致分为三个阶段；最先从卵黄囊开始，继而在肝脏，最后在骨髓中呈现一个相对稳定的造血时期[11]。最初的造血祖细胞(hematopoietic stem cell,HSC)是由卵黄囊提供的，约在胚胎10～14 d卵黄囊壁的中胚层间质细胞分化为细胞团，形成了造血系统的最初发育部位，亦成为“血岛”[12]，随后于胚胎的第30～37天，胎儿最原始的HSC来源于血管内皮细胞，具有多种分化功能并于主动脉-性腺-中肾区定向造血，随后迁徙至肝、脾脏及胸腺等[13]。Gritz等[14]应用动物小鼠模型实验，证明了小鼠胚胎期卵黄囊内皮细胞表达RARα受体，而维生素A/RA参与了这一信号通路表达，尤其是在CD34+、C-kit+、FIK-1+等细胞中表达，这些正是血源性内皮细胞的来源，即最原始且具有多重分化功能的HSC。实验中他们进行对照处理，发现缺乏维生素A组的胚胎小鼠大部分死亡，并且胚胎造血基因表达下调。由此可见维生素A参与胚胎造血相关基因的表达，并且RA信号对于最终的HSC的合成是必不可少的，而维生素A在发育性造血过程中最关键的步骤恰恰是催化主动脉-性腺-中肾中的视黄醇转变为维甲酸RA，进而启动定向造血程序的进行。

2.2 干扰红系祖细胞的合成，破坏红细胞膜的稳定性 早期的红系造血为具有分化潜能的HSC分化为早期红系祖细胞(burst forming unit-erythroid,BFU-E)和晚期红系造血祖细胞(colony forming unit-erythroid,CFU-E)，两者都是最初红系造血的重要组成细胞[15]。有文献报道，白细胞介素-3和骨髓基质细胞分泌的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)具有正向调控HSC和BFU-E增殖、分化的功能，且白细胞介素-3的调控效率高于GM-CSF[16]。当机体内维生素A缺乏时，不仅导致HSC的合成受限，而且白细胞介素-3、GM-CSF的增殖障碍进一步阻断了HSC分化为BFU-E，BFU-E分化为CFU-E这一连锁式的生化反应，另外二者分泌增殖障碍破坏了红细胞膜表面的N糖链合成、成熟过程，破坏了红细胞膜的稳定性、红细胞生成障碍，最终导致贫血[17]。

2.3 调控EPO水平，抑制造血 在红系造血的过程中都依赖于EPO，它不仅能促进红系祖细胞正常发挥其生物功能，还能作为刺激物促进血管的生长，关键是在正常红细胞的发生成熟过程中起到绝对核心的调控作用[18]。EPO的水平主要受血红蛋白浓度的影响，在排除其他因素的影响下，当机体血红蛋白浓度下降时,低氧刺激作为诱导因子使EPO mRNA表达增加[19]。EPO作为一种糖蛋白激素，由肾脏的肾小管细胞分泌合成，众所周知，成熟个体造血的主要器官在骨髓，EPO可促进骨髓中红细胞的形成，进而完成造血活动[20]。但是近来有研究发现，在胎儿肝红细胞生成的早期阶段，仍然需要EPO，它在维生素A的RAR/RXR视黄酸信号转导及缺氧诱导因子的共同作用下，使胎儿肝红细胞成熟化趋于稳定[21]。维生素A和低氧刺激共同影响并调节着EPO水平，当维生素A充足而铁含量不足时，维生素A可直接参与造血并诱导EPO代偿性增加纠正贫血；当维生素A缺乏和贫血因素同时存在时，虽然低血红蛋白浓度会负反馈的刺激EPO生成增多促进造血，但是当仅有维生素A缺乏时，有效红细胞合成会受到抑制，从而引起贫血[22]。

2.4 影响机体铁代谢 在儿童时期大部分贫血的原因为营养性贫血，而大部分的营养性贫血为缺铁性贫血，即生长发育需要量增加，摄入量减少等原因导致血清铁减少，铁与原卟啉结合下降导致血红素合成障碍，继而发生贫血。其中在肝脏合成的一种激素——铁调素，它能负反馈调节铁的平衡，在铁代谢过程中发挥着重要作用[23]，铁调素作用于巨噬细胞膜转铁蛋白1(ferroportin 1，Fpn1)，使铁从细胞内释放到血液中，从而动态调节血液中铁的平衡[24]。当机体内血清铁含量不足时，Fpn1负反馈的表达增加，促使细胞内铁向血液中释放，进而使血清铁得到补充，改善贫血状态。维生素A可通过调控铁调素mRNA的表达，间接操控血清铁的平衡。当维生素A缺乏时，铁调素表达减弱，连锁式的Fpn1表达受抑制，细胞向血液运输铁的能力降低，血清铁下降，继而导致贫血[25]。有实验证实对于营养性缺铁性贫血的儿童采用维生素A联合铁剂的治疗效果明显高于单纯铁剂治疗[26]，由此可知维生素A在铁的代谢与平衡分布中发挥极其重要的作用。

2.5 降低机体免疫力，增加感染风险 儿童在生长发育的各个阶段，由于机体免疫功能包括固有免疫和特异性免疫功能尚未发育成熟，容易受到病原感染侵害，严重或长期的慢性感染可导致贫血。近年来对于维生素A在抗感染能力方面受到了很大的关注，维生素A及其代谢产物维甲酸RA可参与细胞修复、调节机体免疫功能，增加抗感染的能力[27]。国外有研究，在一些营养不良患儿中，他们罹患感染的机会明显多余正常儿童，其机体分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)处于较低水平，其中合并维生素A缺乏的患儿，其sIgA水平更低，该实验认为维生素A通过参与sIgA二聚体转运蛋白的合成，从而影响sIgA的分泌[28]。Hori等[29]发现调节性T细胞在体内主要参与免疫耐受，维生素A/RA可以上调调节性T细胞水平；同时可通过增强调节性T细胞，进一步调节Th1/Th2细胞平衡，使T细胞免疫处于稳定状态[30]。维生素A在儿童免疫功能方面的维持发挥着一定的作用，机体免疫功能稳定，不仅能避免自身免疫性疾病的困扰，还能抵抗外界病原的侵害，减少感染性贫血的发生。

综上所述，维生素A缺乏导致小儿贫血的机制大致可归纳为：(1)破坏最初造血微环境，限制造血基因表达；(2)干扰红系祖细胞的合成，破坏红细胞膜的稳定性；(3)调控EPO水平，抑制造血；(4)影响机体铁代谢，减少造血原材料的提供；(5)降低机体免疫力，增加感染风险，以上这些机制都是相互关联，相互影响并能够相互转化的。由于目前此领域的研究均限于细胞水平，因此对于维生素A缺乏导致贫血的研究进展任重道远，可能未来基于对分子生物学水平的研究会有新的发现。