移植与带状疱疹相关性新进展

宋 微 马良娟

哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤病与性病科，哈尔滨，150000

水痘带状疱疹病毒是一种致病性α疱疹病毒，可导致全世界90%以上的人感染。主要引起两种疾病，原发性VZV感染引起水痘，随后这种嗜神经性病毒开始潜伏，主要潜伏于包括背根神经节(DRG)在内的整个神经轴、三叉神经节(TG)等颅神经节和包括肠神经系统在内的自主神经节的周围自主神经节的神经元中。此时，VZV处于休眠状态，当人体受到疾病、药物、创伤、感染、恶性肿瘤等因素的影响后，细胞介导的免疫功能减弱，VZV可重新激活引起带状疱疹[1]。带状疱疹以严重而疼痛的急性皮疹出现，通常在出现后1个月内消失[2]。带状疱疹后神经痛是带状疱疹最主要的并发症[3]。近年来，由于医疗管理的发展，免疫抑制治疗的新适应症以及免疫抑制个体更长的预期寿命，正在导致免疫缺陷人群稳步增加[4]。免疫缺陷患者以及接受长期口服糖皮质激素治疗哮喘或湿疹的特应性患者的VZV感染风险增加[5]。

1 水痘带状疱疹病毒的免疫机制

原发性VZV感染可引起体液免疫和细胞免疫。体液免疫出现时间晚，在抑制原发性VZV感染方面的作用不明显。而VZV特异性细胞免疫(CMI)在限制潜伏性VZV的再激活和复制、降低带状疱疹的发病和进展及其并发症方面起关键性作用[6]。在初次感染期间，VZV在呼吸道上皮细胞内复制，直接或通过病毒感染的树突状细胞(DCs)转移到扁桃体淋巴组织内的T细胞。VZV感染使T细胞重新形成活化的记忆T细胞，免疫功能降低[3]。

带状疱疹的发病与机体的免疫状态及VZV对免疫监视的逃避有关。VZV通过免疫逃避机制降低T细胞活化相关信号分子的表达，使T细胞活化、增殖能力下降，逃避T细胞的免疫识别。在免疫逃避机制中发挥最重要的作用的是VZV感染细胞免疫识别的抑制，包括MHC-I限制的抗原表达抑制、MHC-II限制的抗原表达抑制及其他免疫分子表达下调等。

VZV通过降低T细胞共刺激分子(即CD80、CD83和CD86)和HLA-I和HLA-II的表面表达，降低树突状细胞诱导特异性T细胞的能力。此外，VZV通过降低HLA-I的表达，抑制IFN-γ诱导HLA-II分子表达的作用，从而分别逃避CD8+T细胞和CD4+T细胞的识别，其中，CD4+T细胞免疫对水痘的控制作用比抗体和CD8+T细胞免疫更重要[7]。VZV在复制过程中，抑制INF-α和STAT1的表达，而周围未感染的细胞则显示出INF-α和STAT1的上调。VZV通过降解IFN调节因子9和抑制转录激活子(JAK/STAT)途径的STAT2磷酸化，从而抑制I型干扰素(IFNs)激活的信号转导，进一步破坏人体抵抗病毒感染的先天免疫防御系统[8]。VZV通过抑制细胞间黏附分子1(ICAM-1)的表达，阻碍角质形成细胞中的T细胞识别，逃避免疫监视。因为带状疱疹引起快速且持续的T细胞免疫反应，所以个体在一生中通常只出现一次带状疱疹[7]。

2 移植与带状疱疹

器官移植是治疗终末期器官衰竭的唯一办法，由于器官移植患者需要接受终身免疫抑制，移植患者带状疱疹的发生率显著增加。带状疱疹的发生率与移植类型、免疫抑制和抗病毒预防有关。肾移植受者中带状疱疹的发生率为3.5%～9%，肝移植受者为6.9%～7.2%，肺移植受者为11.6%～14.3%，心脏移植受者为16.2%～16.3%。因为肝移植对排斥反应的抵抗力较低以及对免疫抑制的要求少，肝移植受者带状疱疹的发生率较低。由于高剂量持续免疫抑制，心脏移植和肺移植受者带状疱疹的发生率较高[8]。

2.1 实体器官移植与带状疱疹 实体器官移植成人受者VZV的血清阳性率达90%。带状疱疹的诱发因素包括高龄、心肺移植和使用霉酚酸酯(MMF)[9]。增强免疫抑制或使用淋巴细胞消耗诱导疗法会增加带状疱疹发生的风险，但预防巨细胞病毒(CMV)感染则反之[10]。由此推测CMV感染可能具有免疫调节作用，CMV会降低机体免疫力，增加VZV的活化[11]。实体器官移植死亡的危险因素包括内脏受累、使用硫唑嘌呤、移植与VZV感染间的时间过长，即免疫抑制的持续时间过长[12]。

最常见的临床表现是单侧带状疱疹皮疹。通常具有感觉过敏及异常、灼烧或者瘙痒的前驱症状。随后在1或2个皮节上出现斑疹丘疹，并发展为小疱和水疱。易发生非相邻的皮节的播散性带状疱疹。94%的患者移植后出现播散性带状疱疹，70%的肾移植受者5年内出现播散性带状疱疹。不典型症状有发热、内脏受累、非特异性的胃肠症状及DIC[10-12]。

2.2 造血干细胞移植(HSCT)与带状疱疹 VZV的再激活在HSCT患者中很常见，并可导致水痘的播散性感染。尽管进行了预防性治疗，免疫抑制的患者有6%～8%的水痘复发的风险[13]。80%未接受抗病毒预防的HSCT受者发生水痘或带状疱疹，大多数病例发生在HSCT的前9个月内[14]。VZV再活化的发生率高达20%～53%，取决于移植的类型(自体与异体)，适应强度(非骨髓清除性与消融性)，以及是否存在移植物抗宿主病(GVHD)[15]。移植后的第一年，有症状的VZV再活化的概率为13%～55%[16]。

皮疹出现前可无灼痛或瘙痒的前驱症状。最常见的皮疹部位是胸部，其次是腰部、颈部、颅部、骶部。三分之一的患者发生播散性带状疱疹，伴随症状有内脏感染、脑炎、肺炎、肝炎、脊髓炎和颅神经受累和视网膜炎(进行性视网膜外坏死)。不典型症状有腹痛、发烧，伴随转氨酶和胰酶异常升高[14]。

3 诊断

诊断主要依赖于特征的临床表现和病史。临床表现不典型的患者，可采用实验室检测。血清学检测主要用作移植前风险评估，敏感度不高，VZV IGM抗体阴性并不排除急性感染，故血清学无助于器官移植患者VZV感染的诊断。聚合酶链反应(PCR)检测核酸是最敏感的检测方法，检测快，临床样本多(如囊泡液、血液、脑脊液等)，缺点是价格昂贵[10]。直接免疫荧光测定也可以快速诊断，主要缺点是需要细胞或组织进行染色。培养具有特异性，可将单纯疱疹病毒(HSV)和VZV与其他病毒区分开，缺点是敏感性较差[9]，时间长，标本储存或运输过程可能会影响到实验结果[17]。Tzanck涂片可快速诊断，缺点是需要在新鲜病灶中取材，技术要求高，不能与单纯疱疹病毒相区别。对于疑似侵及内脏的VZV感染，建议选择PCR以及适当的影像学检查[14]。

4 治疗及预防

因带状疱疹患者的水疱液含有感染性病毒，应采取接触隔离措施以防止接触者感染发生水痘。对免疫力低下的播散性带状疱疹患者还应采取呼吸道隔离措施直至皮损结痂脱落[18]。治疗上以抗病毒、止痛、缩短病程、防治继发感染和后遗神经痛为原则。皮疹发作后72 h内给予抗病毒治疗可缓解带状疱疹的急性疼痛、加速皮肤病变的愈合[19]。伐昔洛韦、泛昔洛韦和溴夫定在治疗带状疱疹的效果上优于阿昔洛韦，给药方法也更为简单。止痛以镇痛药物为主，包括：非甾体解热镇痛抗炎药，麻醉性止痛药，中枢性止痛药及三环类抗抑郁药等[2]。糖皮质激素的使用目前观点尚不一致，若无明显禁忌症，早期给予泼尼松龙40 mg/d，3周内逐渐减量至停药，合并使用抗病毒药物，可减少带状疱疹后遗神经痛。单独使用糖皮质激素有严重播散性感染的危险。其他治疗方法有针刺疗法、激光照射和局部治疗等[20]。

带状疱疹减毒活疫苗(Zostavax)可以用于年龄大于50岁，有带状疱疹病史，慢性病史如慢性肾衰竭、糖尿病、类风湿关节炎或慢性肺病，无水痘病史的患者[21]。禁用于免疫抑制者和孕妇[18]。由于带状疱疹本身可以增强免疫力，不建议在带状疱疹发作后1～3年接种疫苗。除非有艾滋病病毒感染或在移植前，接种疫苗无需通过血清学检查是否曾患有水痘[19]。常见的不良反应为红斑、疼痛和触痛。与带状疱疹活疫苗相比，重组带状疱疹疫苗在降低60岁以上成年人的带状疱疹和带状疱疹后遗神经痛发病率方面更有效[22]。带状疱疹重组亚基佐剂疫苗，需分两剂进行，每剂间隔大约需要2～6个月。适用于50岁以上人群。可用于免疫力低下的人群。两剂疫苗可以对HSCT的带状疱疹患者提供68%的保护[19]。对于HSCT受者，美国传染病协会建议在50～59岁未进行免疫抑制，并在移植前间隔4周的移植受者中进行带状疱疹疫苗接种。免疫实践咨询委员会建议在免疫抑制开始14天前，对60岁以上具有免疫功能的人接种单剂带状疱疹疫苗[23]。禁用于接受过VZV或带状疱疹疫苗，12个月内有带状疱疹病史，移植后VZV暴露史，移植后已接种疫苗(灭活流感疫苗除外)或免疫球蛋白和育龄期妇女。最常见的不良反应为注射部位的疼痛[24]。在自体HSCT中，接种该疫苗后，体液免疫和细胞免疫可持续长达1年[25]。

5 小结

随着人们对带状疱疹免疫机制的研究，检验方法的完善，带状疱疹疫苗的广泛应用，我们会更早、更妥善的预防、诊断和治疗带状疱疹。